Гени, участващи в шизофрения
Понастоящем гените, участващи в шизофренията, са СОМТ (катекол-О-метилтрансфераза, NRG1 (neuregulin 1) и DISC 1 (разрушен при шизофрения 1).
- COMT е ген, който кодира ензим, който разгражда катехоламини. Той се експресира при високи концентрации в префронталния кортекс и в хипокампуса, по-специално в извънсинаптичното пространство. Тъй като при префронталния кортекс транспортерите за невротрансмитер допамин са малко, се предполага, че СОМТ има функция за компенсиране на допамин в префронталния кортекс. Някои проучвания също така показаха, че един нуклеотиден полиморфизъм на ген COMT предизвиква намаляване на ензимната активност в мозъка и лимфоцитите. Това намаляване на ензимната активност води до по-високо ниво на допамин в префронталния кортекс.
- NRG1 и неговият ERB4 рецептор играят много важна роля по време на развитието на централната нервна система. По-специално те изглеждат важни за формата на GABAergic interneurons, които съдържат parvalbumin. Не само, че в постнаталния период се вижда, че NRG1 играе важна роля в пластичността на глутаматергичните синапси и също участва в диференциацията на олигодендроцитите.
- DISC1 е закотвящ протеин, с множество функции. Участва в процеси като пролиферация на неврални предшественици, диференциация и дендритна arborization. В префронталния кортекс той влияе върху вербалната плавност.
Аномалии на нивото на централната нервна система
Наред с описаните генетични изменения, също се наблюдава, че индивиди с шизофрения имат промени в структурата и функцията на мозъка.
- Пирамидалните неврони представляват около 75% от невроните на кората. Те са неврони, които използват глутамат, възбуждащ невротрансмитер, важен за правилното изпълнение на когнитивните функции. Многобройни изследвания показват наличието на анатомични промени на нивото на тези неврони; например, пациентите с шизофрения показват намаляване на дендритни бодли, по-къси дендрити и лоша арборизация в сравнение със здрав субект. Това доведе до хипотезата, че индивидът, засегнат от шизофрения, има намаление на възбуждащите входове и следователно промяна в нивото на глутаматергичната система.
- GABAergic interneurons, използвайки GABA, инхибиторен невротрансмитер, представляват около 25% от невроните на кората. Те регулират дейността на пирамидалните неврони. Сега е известно, че при шизофрения има промяна в GABAergic инхибиторните неврони в кората на главния мозък. По-специално е документирано намаляване на нивата на GAD67, основния ензим, който синтезира GABA.
- Аксоните, които идват от таламусни неврони и допаминергични неврони в средния мозък, модулират активността на пирамидалните неврони и GABAergic interneurons. Доказано е, че шизофреничните индивиди показват намаление на допаминергичния сигнал, което може да се дължи или на намаляване на броя на аксоните, или на намален синтез на допамин, а също така се предполага, че намалената наличност на допамин може да зависи от промяна на нивото на ген COMT, отговорен за нивата на допамин в кората.
Тъй като дефицитите, свързани с работната памет, изглеждат особена характеристика на изследваната патология, логично е опитът да се разбере естеството на промените в невроналните схеми в кората на мозъка, може да бъде полезен за идентифицирането на нови таргетни молекули.
Напоследък, наред с класическите невротрансмитерни системи, споменати по-горе, също е показано, че други сигнални системи могат също да бъдат променени при шизофрения. Сред тях, пътят на хинуренините, отговорни за синтеза на кинуренова киселина, изглежда играе важна роля. В действителност е показано, че кинуренова киселина присъства във високи концентрации в мозъците на индивиди с шизофрения.
Кинуенова киселина
Кинуренова киселина е продукт, който произтича от метаболизма на аминокиселината триптофан, има невронибиторен ефект в централната нервна система и участва в някои невродегенеративни заболявания. Многобройни проучвания предполагат, че лекарства, способни да намалят високите нива на кинуренова киселина, открити в мозъците на шизофренични пациенти, могат да бъдат добавени към сегашния режим на антипсихотици, за лечение на когнитивни разстройства на това разстройство. В действителност е доказано, че антипсихотиците са способни да действат на позитивни симптоми като халюцинации и заблуди, но не са в състояние да действат върху когнитивните увреждания. Има много надежди за тази нова терапевтична стратегия, включваща хинуренова киселина. Всъщност са проведени проучвания върху животински модели, при които когнитивните способности са тествани след лечение с кинуренова киселина. От тези проучвания се оказва, че само 28% от животните, в които е предизвикана свръхпроизводство на кинуренова киселина, не са били в състояние да разрешат проблеми, които вместо това контролните животни лесно решават.
