генетични заболявания

Метахромна левкодистрофия на I.Randi

всеобщност

Метахромната левкодистрофия е рядко невродегенеративно разстройство, което се среща главно в детска възраст.

Това е състояние, причинено от генетична мутация, предавана по аутосомно рецесивен начин от родителите (здрави носители) на децата. Тежестта на клиничната картина обикновено е свързана с възрастта, в която се появява заболяването. Като цяло болестта първо се проявява, толкова по-сериозно е състоянието. За съжаление, в много случаи заболяването започва в детска възраст и надеждите за оцеляване са доста ниски, тъй като няма окончателно излекувани за борба с метахроматичната левкодистрофия. За щастие, научните изследвания напредват в тази посока и генната терапия, върху която силите са най-фокусирани, може да бъде ценен инструмент за осигуряване на оцеляването на пациента.

Какво е това?

Какво е метахромна левкодистрофия?

Метахромната левкодистрофия е прогресивно невродегенеративно заболяване, част от голямата група лизозомни заболявания . Патологията се характеризира с натрупване на сулфатиди (или сулфатиди) в различни тъкани на тялото и по-специално на нивото на миелиновата обвивка, която покрива аксоните на нервните клетки (следователно в нервната система).

Метахромната левкодистрофия е автозомно рецесивно заболяване ; това означава, че родителите (здрави носители, които не са засегнати от болестта) имат 25% шанс да предадат болестта на децата си, 25% шанс да имат здрави деца и 50% шанс да имат здрави деца.

Задълбочено проучване: Лизозомални болести и Sulfatidae

  • Лизозомни заболявания - или, по-точно, лизозомни болести на съхранение - са патологии, характеризиращи се с промяна на всяка от функциите, изпълнявани от лизозоми, конкретни клетъчни органели, отговорни за разграждането и рециклирането на вещества, произведени от клетъчния метаболизъм. Групата от лизозомни заболявания включва приблизително 50 различни вида заболявания.
  • Сулфатидите са серни естери на галактоцереброзиди (специфични видове гликолипиди), открити главно в миелиновата обвивка, произведена от олигодендроцити в централната нервна система и от клетки на Шван в периферната нервна система. Освен че са включени в състава на миелиновата обвивка, сулфатидите изпълняват много други функции и участват в механизмите на невралната пластичност, в паметта и в взаимодействията на клетките на глиал-аксон. Промените в метаболизма на сулфатидите са свързани с различни заболявания, сред които се среща и метахромна левкодистрофия.

Различни форми на метахромна левкодистрофия

В зависимост от тежестта на заболяването и възрастта, в която се появява, е възможно да се разграничат четири различни форми на метахромна левкодистрофия:

  • Късна инфантилна форма, настъпва между 6 месеца и 2 години;
  • Ранната младежка форма се среща между 4 и 6 годишна възраст;
  • Късна младежка форма, дебютът е между 6 и 12 години;
  • Възрастна форма, настъпва след 12-годишна възраст.

Малолетните и детските форми представляват най-тежките видове метахроматична левкодистрофия с трагични последствия. За съжаление, най-разпространената форма на късното дете.

Причини

Какви са причините за метахромната левкодистрофия?

Причините за метахроматичната левкодистрофия се намират в генетична мутация, разположена на хромозома 22 на нивото на гена, който кодира лизозомния ензим арилсулфатаза А ( ARSA ген ), замесен в метаболизма и разграждането на сулфатидите. Със сигурност няма нито една генетична мутация, способна да предизвика метахроматична левкодистрофия, но са идентифицирани много мутации за ARSA гена, които могат да доведат до заболяването.

Поради гореспоменатите генетични мутации, пациентите имат повече или по-малко дефицит на арилсулфатаза А, което води до натрупване на сулфатиди в организма; натрупване, което е локализирано главно в миелиновата обвивка, присъстваща на нервните клетки, но също така и на нивото на бъбреците и жлъчния мехур.

Поради натрупването на сулфатиди в централната и периферната нервна система, ние сме свидетели на демиелинизация на нервните клетки и загуба на моторни и когнитивни функции на пациентите.

Знаете ли, че ...

В някои редки случаи на метахроматична левкодистрофия отговорът на генетичната мутация не е разположен върху ARSA гена, а на различен ген, който кодира основен активатор на метаболизма на сулфатидите. В тези случаи ние говорим по-правилно за метахроматичната левкодистрофия, поради дефицит на активатор . Следователно, при пациенти, които проявяват тази мутация, активността на арилсулфатаза А е нормална, но сулфатидите така или иначе не се разграждат - така че се натрупват - поради липсата на гореспоменатия активатор.

Симптоми

Симптоми и клинични прояви на метахромна левкодистрофия

Симптомите и клиничните прояви на метахроматичната левкодистрофия могат да бъдат повече или по-малко тежки в зависимост от формата (късен инфантилен, ранен млад, късен млад, възрастен), който засяга пациента.

Във всеки случай, във всички форми, пациентите съобщават за постепенно влошаване на моторните и неврокогнитивните функции, придобити до момента на възникване на заболяването. За съжаление, диагнозата не винаги е навременна, тъй като симптомите могат да се проявят слабо, развивайки се бавно. Както се повтаря няколко пъти, късните детски и младежки форми са най-сериозни, както по отношение на симптоматиката, така и по отношение на курса и резултата - за съжаление, жалко - на заболяването.

Следват основните симптоми, прояви и клинични признаци, характеризиращи всяка форма на метахроматична левкодистрофия.

Късна инфантилна форма

Тази форма на метахроматична левкодистрофия е най-разпространената и вероятно най-тежката. Характеризира се с изразена сулфатидурия (наличие на сулфати в урината) и значително намаляване на нервната проводимост ; активността на арилсулфатаза А е изключително намалена или дори отсъства . Тази форма на метахроматична левкодистрофия обикновено се появява по време на периода, през който детето започва да ходи (между шест месеца и две години) със симптоми като затруднено ходене, хипотония и оптична атрофия . Заболяването продължава с двигателна регресия, последвана от загуба на когнитивни функции . Пациентите, засегнати от късната инфантилна форма, прогресивно губят способността си да ходят и говорят, въпреки че все още могат да общуват чрез движение на очите, сълзи или смях. С напредването на заболяването, обаче, има загуба на всякакви комуникационни и движещи умения: децата се борят да преместят очите си и изпитват затруднения при преглъщане и затруднено дишане. За съжаление, в рамките на няколко години след появата на първите симптоми, пациентът умира.

Младежки форми

Има две ювенилни форми на метахромна левкодистрофия: ранна и късна, съответно между четири и шест години и между шест и дванадесет години. Също така в този случай има сулфатидурия и редукция на активността на ензима арилсулфатаза А, който обаче е по-малко забележим, отколкото в късната инфантилна форма.

Младежките форми се проявяват с арест на психичното развитие, последвано от двигателна регресия, често съпровождано от симптоми като атаксия и конвулсии .

Младежката форма напредва по-бавно от късната инфантилна форма, но те все още са много сериозни състояния с трагични последствия. В тази връзка се изчислява, че по-голямата част от пациентите с ювенилни форми на метахроматична левкодистрофия умират преди навършване на 20-годишна възраст.

Формуляр за възрастни

Възрастната форма на метахроматична левкодистрофия обикновено се появява след 12-годишна възраст, понякога дори след 15-16 години. Началото е фино, толкова много, че диагнозата се извършва само в зряла възраст. Прогресията е по - бавна от инфантилната и ювенилната форма, но все още се характеризира с постепенна загуба на двигателни и неврокогнитивни способности .

Дори и формата за възрастни се характеризира със сулфатидурия, въпреки че изглежда очевидно по-малко маркирана, отколкото в инфантилната форма. По отношение на активността на арилсулфатаза А при възрастни, обикновено има остатъчна ензимна активност .

диагноза

Как може да се диагностицира метахромната левкодистрофия?

Диагностицирането на метахроматична левкодистрофия се основава на симптомите, които се появяват при детето и въз основа на инструментални и лабораторни изследвания, като:

  • Дозировката на ензимната активност на арилсулфатаза А;
  • Дозата сулфатиди не се метаболизира в урината;
  • Генетични тестове за изследване на мутации на ARSA гена;
  • Измерването на скоростта на проводимост на нервите (в действителност, при пациенти с метахроматична левкодистрофия, скоростта на проводимост на нерва се намалява);
  • Томографията и магнитният резонанс, благодарение на които е възможно да се подчертае наличието на аномалии в бялото мозъчно вещество, характерно за левкодистрофиите.

Пренатална диагностика на метахромна левкодистрофия

Пренаталната диагностика на заболяването може да се извърши в случаите, когато има бременност, за която се счита, че е изложена на риск, както се случва например при наличие на фамилна анамнеза за метахромна левкодистрофия. Пренаталната диагностика на заболяването може да се извърши чрез амниоцентеза или виолецецеза .

Идентифициране на здрави носители на метахромна левкодистрофия

Извършването на анализа за ензимната активност на арилсулфатаза А е не само полезно за диагностициране на заболяването при пациенти, но може също така да бъде полезно за идентифициране на здрави носители в рискови семейства. По същата причина е възможно да се извършат и специфични генетични тестове.

Разбирането дали даден индивид е здравословен носител или не е много важно, защото по този начин е възможно да се знае дали съществува риск от предаване на генетичната мутация на техните деца.

Възможна грижа

Има ли лекарство за метахромната левкодистрофия?

За съжаление, в момента няма окончателно лечение за метахроматична левкодистрофия, а терапиите, които в момента се предоставят на пациентите, са предимно поддържащи и симптоматични .

В някои избрани случаи при пациенти с късна детска или юношеска форма е възможно да се обмисли възможността за извършване на трансплантация на стволови клетки от костен мозък или пъпна връв, за да се опита да възстанови неврокогнитивните функции. Въпреки това - освен че е много сложна процедура - ефикасността на трансплантация на костен мозък при метахроматична левкодистрофия не е гарантирана.

Бъдещи надежди за метахромна левкодистрофия: генна терапия

За лечение на метахроматична левкодистрофия в момента се изучава използването на генна терапия . Този специфичен тип терапия има за цел да лекува генетични заболявания като метахроматична левкодистрофия чрез вмъкване на "правилен" и не мутирал генетичен материал в клетките на пациента.

В тази връзка, в Италия, от 2010 г., в Института Сан Рафаеле-Телемалон в Милано е проведен интересен подход, основаващ се на генна терапия, който даде окуражаващи резултати. Разработеният тук терапевтичен протокол включва събирането на стволови клетки от костния мозък на пациента, корекцията на генетичния материал в лабораторията чрез въвеждане на вектора, съдържащ немутирания ген (наречен " терапевтичен ген ") и повторното въвеждане на клетки в пациента. Въпросното изследване включва няколко пациенти, както в пред-симптоматичната фаза, така и в началните стадии на заболяването (проявление на първите симптоми). Лечението на пациентите в пред-симптоматичната фаза е било възможно, тъй като заболяването е било диагностицирано рано, защото е било налице при по-възрастните братя и сестри от същите пациенти.

Получените резултати са много обнадеждаващи по отношение на осем от пациентите в пред-симптоматичната фаза, които са получили значителни ползи от лечението с генна терапия (предотвратяване на появата на заболяването или спиране на неговото развитие). Що се отнася до пациентите, които вече са показали първите симптоми на метахроматична левкодистрофия, получените резултати са по-променливи и затова е необходимо по-подробно изследване, за да се определи дали генната терапия може да бъде ефективна дори след началото на заболяването.

Генната терапия обаче в момента изглежда единственият терапевтичен подход, който може да предложи конкретна надежда на пациенти, страдащи от метахромна левкодистрофия.