Лекарства за сън
Хипнотичните седативни лекарства - често наричани " спящи лекарства " - се използват за лечение на безсъние. В действителност, тези лекарства са в състояние да насърчават и улесняват началото и поддържането на съня.
Като цяло, терапевтичните ефекти на хипнотичните успокоителни са зависими от дозата, т.е. те зависят от количеството администрирано лекарство.
При ниски дози, хипнотичните успокоителни предизвикват седация, при по-високи дози причиняват хипноза (т.е. сън) и - допълнително увеличаване на дозата - може да се използва в хирургична анестезия.
Често хипнотичните седативи се свързват с анксиолитични лекарства. Не е правилно обаче да се прави такава асоциация; в действителност, много хипнотични успокоителни имат също анксиолитична активност, но не всички анксиолитици предизвикват седация.
Хипнотичните седативни лекарства са - и все още - са широко изучавани, тъй като ние постоянно търсим по-безопасни, по-ефективни и по-малко странични ефекти.
Идеалният хипнотичен наркотик трябва да притежава определени характеристики. Тези характеристики са:
- Добър терапевтичен индекс;
- Скорост на абсорбция;
- Бързина при индукция на съня;
- Индуциране на съня качествено и количествено подобно на физиологичния;
- Липса на остатъчни ефекти при събуждане;
- Липса на активни метаболити, произтичащи от метаболизма на лекарството, което може да причини остатъчни ефекти;
- Липса на rebound безсъние или rebound безсъние, т.е., когато лечението с лекарството е прекъснато, утежнена повторна поява на безсъние (rebound или rebound безсъние) не трябва да се случи. Този ефект се проявява преди всичко, когато терапията се прекъсва рязко, поради което винаги се препоръчва постепенно прекъсване на лечението;
- Липса на физическа и психическа зависимост;
- Липса на зависимост;
- Няма взаимодействие с етанол. Всъщност седативните ефекти на много хипнотици се увеличават значително от съвременния прием на алкохол. Това свързване може да причини - следователно - влошаване на нежеланите ефекти, предизвикани от самите лекарства;
- Липса на респираторна депресия;
- Липса на ефекти върху паметта.
В действителност идеалният хипнотик все още не съществува, въпреки че изследванията са направили много крачки в тази област.
Във всеки случай, за да разберем как търсенето на хипнотичен идеал се е развило с времето, е полезно да знаете съня и факторите, които го влияят.
Етапи на сън
Първоначално се смяташе, че сънят е само пасивен процес.
С откриването на електроенцефалограмата (ЕКГ) в края на 20-те години на 20 век е възможно да се изследва електрическата активност на мозъка по време на сън. По този начин беше установено, че сънят по никакъв начин не е пасивен процес, а че се състои от редуване на пасивно състояние и състояние, характеризиращо се със слаба мозъчна активност.
След проведените многобройни изследвания стигнахме до дефиницията на три добре дефинирани състояния:
- Събуждане ;
- Slowwave sleep (спящ сън) (сън с не бързи очни движения, известен също като NREM или фаза на сън без REM);
- Парадоксален сън (сън с бързи движения на очите, известен също като фаза REM сън).
Фазата на сън в NREM се разделя на четири етапа:
- Етапи 1 и 2, характеризиращи се с лек сън;
- Стадиони 3 и 4, характеризиращи се с по-дълбок сън.
REM съня, от друга страна, е фазата, в която тя е запомнена, подредена и научена.
При нормален възрастен, сънят започва с фазата на NREM. Тази фаза има средна продължителност от около 70-90 минути. След този период REM фазата започва с приблизителна продължителност от 15-20 минути. В края на REM фазата приключва първият цикъл на сън, който изцяло продължава от 90 до 120 минути. След това има и други цикли, които постепенно увеличават REM фазата в ущърб на NREM и т.н. до събуждане.
Всяко състояние или фактор, водещ до промени в този нормален цикъл на сън, води до компенсаторни явления на REM или NREM сън през следващите нощи.
Има много фактори, които могат да повлияят на съня, които действат в различни области на мозъка, въпреки че - дори и днес - ролята на всеки от участъците на мозъка, участващи в съня, не е напълно ясна.
Разбирането как някои фактори влияят на съня е полезно не само за разбирането на механизма на действие на хипнотиците, но и за това защо има лекарства - които нямат нищо общо с хипнотиците - със седативна активност. Тези лекарства включват невролептици, антидепресанти, антипсихотици и антихистамини.
Видове безсъние
Безсънието е нарушение на съня, което засяга и мъжете, и жените. Въпреки това, тя има по-висока заболеваемост при жените.
Безсънието може да се определи като първично безсъние (когато причината е неизвестна) или вторично безсъние (когато се дължи на други причини, включително стрес, употреба на наркотици, психични разстройства или други заболявания). Най-често срещаната е вторичната безсъние.
Безсънието може да бъде допълнително класифицирано според продължителността му:
- Преходно безсъние, когато трае по-малко от три дни;
- Краткосрочно безсъние, чиято продължителност варира от три дни до три седмици;
- Дългосрочно безсъние, чиято продължителност надхвърля три седмици.
Следователно, за да се направи правилна диагноза на безсъние, е необходима оценка на "периода на сън" и на броя на нощите, в които се наблюдава самото безсъние.
Фактори, които влияят на съня
Сред различните ендогенни фактори, които влияят на съня, откриваме невротрансмитери и неврохормонални модулатори .
По-долу са представени накратко основните показатели на тези две категории ендогенни вещества, които регулират състоянията на сън и будност.
Катехоламините
Предполага се, че катехоламините, особено норепинефринът и допаминът, участват в будно състояние и REM сън.
В тази връзка са проведени многобройни изследвания, които са разкрили интересни механизми, въпреки че все още не е напълно ясно как катехоламини влияят върху съня. Във всеки случай резултатите от тези проучвания са установили, че: \ t
- Някои аго рецептори за норадреналин понижават REM съня, докато антагонистите на този рецептор го увеличават;
- Клонидин (лекарство, използвано за лечение на хипертензия), което е агонист на а2 рецептор за норепинефрин, участва в индукцията на съня, но е в състояние да инхибира NREM етапите на сън 3 и 4;
- Състоянието на будност изглежда се поддържа чрез активиране на допамин D2 рецепторите, докато намаляването на активността върху тези рецептори спомага за началото на съня;
- D1 допаминовите рецептори участват в регулирането на REM съня, но не влияят на неговото начало и поддържане.
Серотонинът
В началото се смяташе, че серотонин (5-НТ) стимулира съня и предотвратява събуждането. Всъщност някои проучвания показват, че случаят не е такъв. Всъщност агонистите на 5-НТ1, 5-НТ2 и 5-НТЗ за серотонина увеличават състоянието на будност и инхибират съня. Обратно, антагонистите на 5-НТ2 рецепторите благоприятстват увеличаването на NREM съня и намаляването на REM съня.
Освен това е предложена теория, че 5-НТ1А рецепторите и 5-НТ2 рецепторите влияят на съня, тъй като те насърчават освобождаването на някои модулатори от хипоталамуса.
хистамин
Хистаминът (Н) също изглежда участва в будно състояние и REM сън.
По-специално, агонисти на хистамин Н1 рецептор и антагонисти на НЗ рецептор увеличават състоянието на будност. Обратно, антагонистите на Н1 рецепторите и Н3 рецепторните агонисти намаляват будността.
H2 рецепторите също изглежда участват в регулацията на съня.
Ацетилхолин
Холинергичната система е включена в будно състояние и в индуцирането на REM сън.
Проучвания при животни показват, че холинергичните агонисти и инхибиторите на ацетилхолинестеразата (ензим, отговорен за метаболизма на ацетилхолин) са способни да индуцират REM сън, първо преминаване за NREM сън.
Администрирането на холинергични антагонисти, от друга страна, пречи на прехода от NREM сън към REM сън.
аденозин
Някои проучвания показват, че аденозинът може да действа като невротрансмитер в цикъла на сън-будност на бозайници. Всъщност, стимулирането на аденозин А1 рецепторите индуцира хипнотичен ефект с увеличаване на NREM съня и REM съня.
В подкрепа на тази теория е фактът, че метилксантините (като кофеин и теофилин) могат да блокират централно рецепторите за аденозин, като по този начин възпрепятстват началото на съня и увеличават състоянието на будност.
Am-аминомаслена киселина (GABA)
У-аминомаслената киселина е основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. GABA изпълнява своите биологични функции чрез свързване с неговите специфични рецептори, GABA-A, GABA-B и GABA-C.
Почти всички използвани в момента хипнотични седативни медикаменти са GABA-A рецепторни агонисти и като такива - активират рецептора чрез стимулиране на инхибиращата сигнална каскада, индуцирана от самия GABA.
Растежен хормон и пролактин
Хормонът на растежа (GH) и пролактинът (PRL) изглежда са най-засегнатите хормони в регулацията на съня.
При нормални възрастни индивиди нивото на GH се поддържа ниско. Въпреки това, в NREM фазата на сън има увеличаване на секрецията на този хормон. Изглежда има връзка между количеството секретиран GH и продължителността на NREM съня.
Тази теория намира подкрепа в някои проучвания, проведени върху възрастни хора в добро здраве. Всъщност при тези индивиди се наблюдава редукция на секрецията на GH, успоредно на понижението на NREM съня. Този факт може да обясни и намаляването на съня, което често се наблюдава при по-възрастните хора.
Що се отнася до пролактина, обаче, изглежда, че началото на съня стимулира неговата секреция. Всъщност, изглежда, че има реципрочна връзка между секрецията на PRL и началото на REM съня или началото на епизоди на нощно пробуждане.
Мелатонинът
Мелатонинът влияе на циркадния ритъм и цикъла на съня. Той се синтезира от епифизата и се секретира по време на сън. Нормалната плазмена концентрация на мелатонин по време на сън е 100-200 pg / ml.
Известни са три вида мелатонинови рецептори, МТ1, МТ2 и МТЗ.
МТ1 рецепторът участва в индукцията на съня, докато изглежда, че МТ2 рецепторът участва в регулирането на циркадния ритъм.
Класификации на хипнотични успокоителни
Има различни видове лекарства, които имат хипнотична активност. По-долу са дадени основните класове хипнотични успокоителни, използвани за лечение на безсъние.
Барбитурати
Барбитуратите са първият вид хипнотични седативни лекарства, които са били използвани.
Барбитуратите проявяват депресиращо действие на гръбначния мозък и намаляват активността на нервите, активността на гладките мускули, скелетните мускули и сърдечния мускул.
Ефектите, индуцирани от барбитурати, са зависими от дозата. Всъщност, в зависимост от вида, количеството и избрания начин на приложение, барбитуратите могат да се използват като хипнотични седативни лекарства, като антиконвулсанти или като анестетици.
Барбитуратите извършват своето действие чрез увеличаване на предаването на GABA. По-специално, барбитуратите се свързват към мястото на пикротосина, присъстващ в GABA-A рецептора.
Picrotossin е фитотоксин, извлечен от растението за изкачване Anamirta cocculus.
Този токсин има конвулсивни свойства и упражнява вълнуващо действие върху центъра на дишането и вазомоторния център на мозъка. Едно от терапевтичните приложения на пикротозин е именно лечението на остра барбитуратна интоксикация.
Барбитуратите обаче рядко се използват като хипнотични успокоителни заради тесния терапевтичен индекс и поради прекомерната депресия, която оказват върху централната нервна система. В допълнение, тези лекарства променят транспорта на захарите и са мощни индуктори на чернодробни ензими и това ги прави причина за възможни лекарствени взаимодействия с други лекарства. В заключение, барбитуратите предизвикват физическа и психическа зависимост и толерантност.
Поради споменатите по-горе причини барбитуратите са по-широко използвани като анестетици и като антиепилептици (като например фенобарбитал, който се използва като антиконвулсант).
Бензодиазепините
Бензодиазепините са лекарства с хипнотични, седативни, анксиолитични, антиконвулсивни, мускулно-релаксиращи и анестетични свойства.
Бензодиазепините - също като барбитуратите - също действат чрез увеличаване на GABAergic предаването. На GABA-A рецептора има специфично място на свързване за бензодиазепините (BZR), към които те са свързани. След като се установи свързването, рецепторът се активира и има увеличение на инхибиторните сигнали, индуцирани от самия GABA.
Бензодиазепините увеличават общия сън и фазите 3 и 4 на NREM съня. Въпреки това, има леко потискане на REM фазата.
Бензодиазепините могат да се класифицират според плазмения им полуживот:
- Къс или много кратък полуживот (2-6 часа), тази категория включва триазолам и мидазолам;
- Междинният полуживот (6-24 часа), тази категория включва оксазепам, лоразепам, лорметазепам, алпразолам и темазепам;
- Дълъг полуживот (1-4 дни), тази категория включва хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флуразепам, нитразепам, флунитразепам, клоназепам, празепам и бромазепам.
Трябва да се отбележи обаче, че бензодиазепините могат също да предизвикат физическа зависимост, психическа зависимост и толерантност. Въпреки това - в сравнение с барбитуратите - те имат по-малко ограничен терапевтичен индекс.
Z лекарства или лекарства Z
Тези лекарства са GABA-A рецепторни агонисти и притежават небензодиазепинова структура. Механизмът им на действие обаче се припокрива с този на бензодиазепините, така че те понякога се наричат бензодиазепиноподобни лекарства.
Лекарствата, принадлежащи към тази категория, имат напълно различни химически структури; това, което ги обединява е фактът, че всичките им имена започват с буквата Z (оттук и името Z лекарства). Тези лекарства са:
- Zolpidem, от химическа гледна точка това лекарство е имидазопиридин;
- Залеплон, от химическа гледна точка е пиразолопиримидин;
- Зопиклон, от химическа гледна точка, е циклопиролон. Първоначално зопиклонът се продава като рацемичен, но - тъй като седативната активност се дава само от Santiomere S - в Съединените щати се продава само чистият енантиомер с името Eszopiclone.
Тези лекарства - въпреки че имат същия механизъм на действие - имат различен фармакокинетичен профил, различна бионаличност, различен обем на разпределение и различен период на полу-живот.
В сравнение с бензодиазепините, изглежда, че Z лекарствата имат по-ниска способност да индуцират зависимост и по-малък потенциал за злоупотреба.
Мелатонинови MT1 рецепторни агонисти
Както е споменато по-горе, мелатониновият МТ1 рецептор е включен в индукцията на съня.
След многобройни изследвания са направени промени в химичната структура на мелатонина за получаване на рамелтеон . Това съединение е мощен и селективен рецептор агонист на мелатонин МТ1 и е в състояние да намали времето, необходимо за заспиване. Рамелтеон обаче има кратък плазмен полуживот, следователно не е толкова ефективен при поддържане на съня.
В сравнение с GABA-A рецепторните агонисти, обаче, ramelteon не понижава когнитивните функции, паметта или концентрацията при обичайните терапевтични дози. Освен това изглежда, че не е податлив на злоупотреби.
Мелатонинът
Въпреки че мелатонинът е ендогенно вещество, произвеждано от епифизната жлеза, съществуват фармацевтични препарати, които го съдържат. Той се продава основно като вещество, способно да съчетае съня.
Хлоралхидрат
Това съединение е въведено като хипнотично успокоително средство през 50-те и 60-те години, тъй като е било в състояние бързо да предизвика сън и е било доста ефективно дори при поддържането му.
Механизмът на хлорал е подобен на този на барбитуратите. Сънят се появява след един час от приемането на лекарството и може да продължи 4-8 часа. Обаче, хлоралът вече не се използва при лечението на безсъние поради способността му да индуцира зависимост, способността му да понижава познавателната активност и поради потенциално смъртоносната си токсичност.
Растителни препарати срещу безсъние
Изследвани са многобройни билкови препарати и все още се използват за лечение на нарушения на съня.
Сред различните растения, които се отличават със седативни свойства, си спомняме валериана, лавандула, лайка, маточина и пасифлора.
Много внимание е отделено на изучаването на Валериан. Някои проучвания посочват, че доза от 450 mg воден екстракт от валериана е количеството на препарата, подходящо за предизвикване на сън. Освен това, ако валериана се приема през нощта, изглежда, че когнитивните и моторните умения при събуждане не са засегнати.
При високи дози валериана обаче могат да възникнат нарушения на сърцето и депресия на централната нервна система.
