всеобщност
Лечението на хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) включва няколко възможности за лечение, които могат да поддържат болестта под контрол за продължителни периоди от време. Рутинният анализ на кръвта и костния мозък, както и честата оценка на хематолог или онколог, позволяват да се следи развитието на неоплазма.
От резултатите от медицинските изследвания (кръвна картина, цитогенетични и молекулярни тестове) е възможно да се разбере:
- Степента на ефикасност на лечението във времето и развитието на отговора към терапията;
- Ако заболяването вече не отговаря на лекарства (резистентност към терапия).
Мониторинг и реакция на терапията
Правилното проследяване на хода на заболяването е от съществено значение за проверка на ефективността на терапията и вследствие на това може да се намеси незабавно в случай на неуспех на лечението.
Използват се цитогенетични анализи и молекулярно-биологични изследвания, както и за диагностични цели, за да се оцени степента на реакция на терапевтичния протокол и да се подчертае възможността за запазване на заболяването след лечение ( изследване на минималното остатъчно заболяване ):
- Пълна хематологична реакция : Когато терапията започне да произвежда ефект, броят на левкемичните клетки се намалява. Хематологичните тестове вече не са в състояние да откриват анормални клонове, но това е възможно с цитогенетичен анализ.
- Пълна цитогенетична реакция : това се получава, когато присъствието на хромозомата Филаделфия (Ph) вече не се подчертава чрез конвенционален цитогенетичен анализ (стандартен подход за наблюдение на реакцията към лечението) или чрез флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), техника, която оценява процента на Ph + клетки на костен мозък. Цитогенетичният анализ, извършен върху проба от костния мозък на иглата, също е единственият метод за определяне наличието на всякакви хромозомни изменения, в допълнение към хромозомата на Филаделфия, с прогностична роля.
- Пълна молекулна реакция : достигната, когато молекулярният анализ не е в състояние да открие експресията на BCR / ABL хибридния ген. Терапията е доказана ефективност и молекулните сигнали, които насърчават производството на bcr-abl протеини, са толкова ниски, че не могат да бъдат открити дори при високо чувствителни тестове като молекулярните. Увеличаването на нивата на транскрипция, които в момента се наблюдават, може да показва загуба на отговор на лечението.
Постигането на тези резултати е много важен резултат: много изследвания показват, че пациентите с пълен цитогенетичен и молекулен отговор имат много висока вероятност да оцелеят дълго време, без прогресия на заболяването до ускорена и / или бластична фаза.
Много фактори могат да повлияят на ефективността на терапията и поради тази причина в началните етапи се препоръчва да се продължи с тестването след 3, 6, 12 и 18 месеца.
Информацията, получена досега от клиничните проучвания, които определят оптималния отговор и неуспех в различните периоди на терапия, са довели до формулиране на схема за мониторинг, която трябва да се следва за правилното управление на пациента (индикации, предложени от Европейската левкемия-мрежа ):
| Време, прекарано от началото на лечението | Основни етапи на оптималния отговор на терапията | Извършват се проучвания |
| 3 месеца | Пълна хематологична реакция : нормализира се броят на белите кръвни клетки и тромбоцитите, не се откриват бласти и далакът е с нормален размер. | ТГС |
| Незначителен цитогенетичен отговор :% от клетките носители на Филаделфия + хромозоми спадат до 65%. | Конвенционален цитогенетичен и FISH анализ | |
| 6 месеца | По-голям цитогенетичен отговор :% от клетките с Филаделфия + хромозома е по-малко от 35%. | Конвенционален цитогенетичен и FISH анализ |
| 12 месеца | Пълна цитогенетична реакция : не се откриват филаделфийски + клетки в кръвта или костния мозък. | Конвенционален цитогенетичен и FISH анализ |
| 18 месеца | Пълна молекулна реакция : PCR проучванията откриват много ниски нива на BCR / ABL гени. | Количествен молекулен анализ на периферна кръв (PCR) |
Хематологът (или онкологът) ще може да установи някои цели и да провери ефективността на терапията в конкретния клиничен случай, тъй като пациентите реагират по различен начин на терапията и не всички от тях успяват да постигнат оптималните терапевтични етапи в предвидения срок.,
Терапевтични възможности
Основната цел на лечението на ХМЛ е да се постигне пълна молекулярна ремисия : заболяването се контролира чрез лечение (дори и да не изчезне напълно) и броят на произведените патологични клонове е достатъчно ограничен, за да не предизвиква никакви симптоми. Въпреки че не е възможно повечето хора напълно да елиминират левкемични клетки, лечението може да помогне за постигане на дългосрочна ремисия на заболяването.
Терапевтичните цели могат да включват:
- Ограничете проявата на симптомите на хронична миелоидна левкемия;
- Възстановете нормалните параметри на броя на кръвните клетки;
- Намаляване на броя на положителните левкемични клетки за филаделфийската хромозома (Ph +) и молекулните сигнали (BCR / ABL транскрипти);
- Цел на изчезването на Филаделфия + хромозоми (пълен цитогенетичен отговор).
Конвенционални антибластични лекарства
Някои антибластични лекарства, като бусулфан (алкилиране) и хидроксиурея (специфичен инхибитор на ДНК синтеза), са използвани преди всичко в миналото за постигане на контрол на циторедукцията и хроничните заболявания. Конвенционалното лечение е довело до подобряване на качеството на живот, но не е успяло да промени съществено естествената история на заболяването, нито да предотврати прогресирането му до ускорена / бластична фаза.
Рекомбинантен интерферон-алфа
От началото на 80-те години, въвеждането в клиничната практика на интерфероните е позволило да се наблюдава, в допълнение към намаляването и нормализирането на гранулоцитния дял, постигането на негативизация на цитогенетичните и молекулярните тестове, предизвикващи по-голяма продължителност на хроничната фаза, с последващо намаляване \ t еволюция в ускорена и / или бластична фаза. Интерферон-алфа намалява ролята на конвенционалната CML терапия: това лекарство е способно да индуцира пълен цитогенетичен отговор при 20-30% от пациентите, специфично възпрепятствайки транслирането на пролиферативни сигнали в Ph + клетки и инхибиране на размножаване на туморни прогениторни клетки. Интерферон-алфа действа също с косвен механизъм за оцеляване на левкемични клетки, намалявайки тяхната клетъчна адхезия и усилвайки активността на клетките на имунната система.
Ограничение за употребата на това лекарство се дава от неговата незначителна токсичност. Страничните ефекти на интерферона включват умора, повишена температура и загуба на тегло. За да се подобрят постигнатите резултати, интерферонът се свързва с други цитотоксични агенти. Доказано е, че само свързването на интерферон с цитозин арабинозид ( ARA-C ) дава по-добри резултати, отколкото самостоятелно, но без ясно изразено предимство по отношение на преживяемостта.
Алогенна трансплантация на костен мозък
Трансплантацията на стволови клетки от здрав донор, съвместим с реципиента (алогенна трансплантация), от години е най-честата терапевтична индикация и все още днес е единственото лечение, способно окончателно да премахне неоплазма.
Тази процедура, ако се извършва в хронична фаза, може да позволи петгодишна преживяемост без заболяване в около 50% от случаите.
Алогенната трансплантация на костен мозък включва начална фаза на разрушаване на всички (или почти) Ph + клетки чрез терапия с кондициониране (химиотерапия в комбинация с общото облъчване на тялото), последвана от възстановяване на хемопоетичния мозък от инфузираните стволови клетки на донорите., В допълнение, донорните костни лимфоцити помагат да се контролира и / или да се елиминират всички Ph + клетки с имуно-медииран ефект, наречен " реакция на присадка на левкемия " ( graft versus leukemia ). Отговорът на терапията може да бъде наблюдаван чрез оценка на изчезването или отсъствието на молекулярни изменения, характерни за хронична миелоидна левкемия. Алогенната трансплантация на костен мозък представлява терапевтично лечение, което може да "излекува" ХМЛ, но за съжаление включва част от неуспехите, дължащи се на фатална и / или повтаряща се токсичност. Тази процедура всъщност е много взискателна и може да бъде повлияна от възрастта на пациента и скоростта на трансплантацията (месеци или години от диагностицирането на хронична фаза): поради потенциалната си опасност е приложимо само при пациенти под 55-годишна възраст. без допълнителни съпътстващи заболявания. Следователно, алогенната трансплантация представлява истинска терапевтична възможност само за малка част от пациентите с ХМЛ (като се имат предвид и трудностите при намиране на съвместим донор на стволови клетки).
Съвсем наскоро, автотрансплантация е предложена при пациенти с хронична миелогенна левкемия, която не е допустима за алотрансплантация (възраст, липса на донор, отпадъци и др.). Костният мозък на пациента, реинфузиран след адекватно целенасочено цитоцидно лечение на Ph + клетки (с антибластичен + интерферон), би възстановил с преобладаващо повторно разширяване на Ph-клетките.
Иматиниб мезилат (Glivec ®)
Историята на лечението на хронична миелоидна левкемия е революционизирана чрез въвеждането на първия инхибитор на тирозинкиназата (иматиниб мезилат), което допринася значително за подобряване на качеството на живот на пациентите.
Иматиниб е специфичен BCR / ABL инхибитор, проектиран след разбиране на молекулярната биология на заболяването и използван за лечение на хронична миелоидна левкемия Ph +.
Лекарството е способно да индуцира пълна молекулярна цитогенетична ремисия в 80-90% от пациентите и също е активен при миелоидни неоплазии с еозинофилия и участие на PDGRF (тромбоцитен растежен фактор, серумна митоген, участваща в много патологични състояния). насърчава хемотаксис и пролиферативна способност).
Иматиниб селективно блокира активността на тирозин киназата на BCR / ABL чрез инхибиторен механизъм на АТФ: лекарството свързва високоенергийната молекула (АТР), налична в специфичния домен на BCR / ABL киназа, предотвратявайки фосфорилирането на други субстрати и блокирайки каскада от реакции, които биха били отговорни за процеса на генериране на Ph + левкемични клонове. Използваната доза от тази молекула (иматиниб метизилат) варира от 400 mg / ден до 800 mg / ден във връзка с фазата на заболяването и отговора. Понастоящем, той е лекарството от първия избор за лечение на ХМЛ поради неговата забележителна ефективност. Страничните ефекти, обратими със спиране и / или намаляване на дозата, могат да бъдат различни (повишаване на трансаминазите, гадене, обрив, задръжка на течности и др.).
Наблюдавани са случаи, които имат резистентност към лекарството във времето (например пациенти с напреднало заболяване) и са идентифицирани биологично-клинични критерии за определяне на вида на отговора на лечението. Механизмите, отговорни за тази резистентност, изглеждат множествени (мутации на киназния домен, амплификация / свръхекспресия на BCR / ABL, клонова еволюция ...). В тези случаи продължаването на лечението с Imatinib вече не е подходящо.
За пациентите в тези условия възможните варианти са:
- Алогенна трансплантация;
- Конвенционална терапия (хидроксиурея, бусулфан и др.);
- интерферон;
- Експериментална терапия (с тирозинкиназни инхибитори от второ поколение).
Тирозинкиназни инхибитори от второ поколение
Неуспехът на лечението с иматиниб е свързан с прогресирането на хронична миелоидна левкемия в ускорена и / или бластична фаза и води до особено негативни прогнози. През последните години фармакологичните изследвания позволиха в клиничната практика да се използват второ поколение тирозин киназни инхибитори, активни при пациенти с развита резистентност към иматиниб: Дазатиниб (Sprycel®) и нилотиниб (Tasigna®) се използват при пациенти. с хронична ХМЛ и / или прогресиране на Glyvec ® и са способни да предизвикат пълна и персистираща хематологична, цитогенетична и молекулна реакция. Многобройни проучвания показват обаче, че Ph + клонът - поради неговата генетична нестабилност - може да развие мутации в BCR / ABL киназния домен и да се окаже устойчив на различни инхибиторни лекарства. Други молекули в експерименталната фаза ( инхибитори от трето поколение ) са насочени към специфични мишени на хронична миелоидна левкемия; по-специално, те могат да сенсибират Ph + левкемични клетки със специфични мутации (например: Mk-0457 за резистентни CML и с T315I мутация, които пряко засягат мястото на свързване на Imatinib).
