Болест на Фабри

всеобщност

Болестта на Фабри е рядко наследствено генетично заболяване, причинено от мутацията на GLA гена.

Фигура: структура на алфа-галактозидаза А.

GLA генът е разположен върху X хромозомата и кодира ензим, наречен алфа-галактозидаза А. Този ензим играе основна роля в процеса на разлагане на липид, известен като глоботриозилцерамид.

При хората с болест на Фабри ензим алфа-галактозидаза А работи лошо; като резултат. молекулите на глоботриозилцерамид са склонни да се натрупват ненормално в някои вътреклетъчни органели - лизозомите - с тежко страдание за засегнатите клетки.

Заболяването на Фабри е отговорно за клинични прояви при неврологични, дерматологични, очни, стомашно-чревни, цереброваскуларни, бъбречни и сърдечни нива.

За да се диагностицира синдромът на Фабри с абсолютна сигурност, е необходим подходящ генетичен тест.

Понастоящем няма терапии, способни да излекуват синдрома на Фабри, но само симптоматично лечение (т.е. насочено към облекчаване на симптомите).

Сред тези симптоматични лечения, най-важната е ензимната заместителна терапия, която включва прилагането на аналог, създаден в лабораторията, на ензима алфа-галактозидаза А. \ t

Какво представлява болестта на Фабри?

Болестта на Фабри е наследственото генетично заболяване в резултат от натрупването в стената на кръвоносните съдове, в тъканите и органите на определен вид липид, наречен глоботриозилцерамид .

Болестта на Фабри е сфинголипидоза и попада в хетерогенната група от т.нар. Лизозомни заболявания на съхранение .

Значение на сфинголипидоза и лизозомна болест на съхранение

Накратко, лизозомни заболявания на съхранение са група от около 50 редки наследствени заболявания, които имат обща неработоспособност на определена категория вътреклетъчни органели: лизозоми . Тази неизправност зависи от ензимен дефицит и води до анормално натрупване на липиди или гликопротеини вътре в лизозомите с последваща загуба на клетъчна функция.

Преминавайки тогава към сфинголипидоза, това са особени лизозомни заболявания на съхранение, характеризиращи се с вредното натрупване в лизозомите на някои специфични сфинголипиди .

Сфинголипид е липид, чието молекулярно образуване участва в молекула на сфингозин .

Каква е задачата на лизозомите?

Лизозомите са малки везикули, обикновено присъстващи в еукариотни клетки, които имат за задача да разграждат и усвояват чужди молекули, макромолекули или вещества, които вече не са полезни за клетката.

Лизозомите могат да бъдат определени като храносмилателната система на еукариотната клетка.

Други имена на болестта на Фабри

Болестта на Фабри е известна с няколко други имена, които са:

Болест на Anderson-Fabry ;
Дифузен ангиокератом ;
Алфа-галактозидазна недостатъчност A. \ t

Причини

Необходимостта: комплектът от човешки хромозоми включва две полови хромозоми: X хромозома и Y хромозома .

За да се определи пола на индивида са две отделни комбинации от X и Y: комбинацията XX, която характеризира женския пол, и комбинацията XY, която отличава мъжкия пол .

Болестта на Фабри възниква поради мутации в GLA гена, разположени върху половата хромозома X.

При нормални условия (следователно при отсъствие на мутации), този ген кодира (т.е. произвежда) лизозомен ензим, наречен алфа-галактозидаза А, който играе основна роля при разграждането на гореспоменатия глоботриозилцерамид, сфинголипид, в по-прости компоненти.

При хора с болест на Фабри обаче, мутиралият GLA ген произвежда по-малко алфа-галактозидаза А, отколкото е необходимо и това води до прогресивно натрупване на непокътнати (т.е. не разложени) молекули на глоботриозилцерамид в лизозомите, което води до увреждане и страдание засегнатите клетки.

С други думи, докато при хора със здрави GLA има правилно разлагане на глоботриозилцерамида в лизозомите, при хора с мутирала GLA един и същ процес на разлагане е недостатъчен, за да задоволи нуждите на клетка, която, поради тази причина, това е лошо.

Кои органи и тъкани са най-засегнати от GLA мутации

При индивиди с болест на Fabry, клетките на човешкото тяло, които са най-засегнати от GLA мутациите, са:

Клетките, които образуват стената на кръвоносните съдове,
Бъбречни клетки,
Клетките на сърцето e
Клетки на нервната система (неврони).

Тази информация е важна, за да се разбере причината за симптоматиката, която характеризира болестта на Фабри.

наследяване

Болестта на Фабри е пример за рецесивно наследствено заболяване, свързано с Х-хромозомата, точно като хемофилия .

Особеността на наследствените рецесивни заболявания, свързани с Х-хромозомата, е, че за да се проявят тежка симптоматика, всички Х-хромозоми на всяка клетка трябва да притежават един и същ мутиран ген. Това има няколко последствия:

Жените, които имат само една Х-хромозома, представяща генетичната мутация, обикновено са в добро здраве (с изключение на редки случаи), но носители на наследствено заболяване.
При тези индивиди - които се наричат "здрави носители" - общата или почти пълната липса на симптоматика се дължи на факта, че здравата Х-хромозома компенсира анормалното поведение на мутиралата Х-хромозома.
Лицата от мъжки пол, които са родени от обединението на здрав мъж и здрава жена, носеща 50% вероятност да бъдат болни. Всъщност, тези субекти наследяват Х-хромозомата от майката и тази хромозома може да бъде или мутираната, или здравата.
При мъжете не е описан феномен на хромозомна компенсация за здрави женски носители, тъй като Х-хромозомата е само една.
Единствените болни жени са жени с двете мутирани Х хромозоми. Всъщност, в тези ситуации, няма хромозомна компенсация и ситуацията е сравнима с тази на човека с неговата Х хромозома, представяща генетичната мутация.
Трябва да се уточни, че наличието на две Х-хромозоми, мутирали в една жена, е истинска рядкост, тъй като изисква малко вероятния съюз между болен и здрава жена.
В светлината на казаното в предишните точки за хромозомната компенсация и невероятността на обединението между болен човек и здрав носител, наследствените рецесивни заболявания, свързани с Х-хромозомата, са много по-лесно наблюдавани при мъжете.

Болестта на Фабри уважи почти изцяло всяка една от гореспоменатите точки: единственото несъответствие - ако искате да го наречем - се отнася до здравите носители, които по-често показват незначителна симптоматика в сравнение с това, което се случва при други наследствени заболявания. пишете.

епидемиология

Болестта на Фабри е една от най-често срещаните болести на лизозома.

Ако за нейната честота в мъжката популация има доста надеждна оценка (1 случай на всеки 40 000-60 000 новородени), за нейната честота в женското население има много малко надеждни данни.

Според някои изследвания, свързани с разпространението в различните раси на света, изглежда, че болестта на Фабри интересува малко всички етнически групи по света, с лека склонност към бялата раса.

Симптоми и усложнения

Симптоматично, болестта на Фабри се появява в ранна детска възраст, с много леко и трудно за хващане, понякога дори от експертно око.

С течение на годините проблемите стават все по-очевидни и засегнатите хора страдат най-много; на този етап дори идентифицирането на болестта от лекарите е по-лесно.

Типичните симптоми и признаци на болестта на Фабри се състоят от:

Болки в крайниците на крайниците (ръце и крака) и болки в стомашно-чревния тракт .
Известна също като acroparestesia, болките в крайниците на крайниците изглежда са свързани с увреждане на някои периферни нерви. Стомашно-чревната болка, от друга страна, изглежда произтича от неправилно функциониране на кръвоносните съдове, които снабдяват органите на стомашно-чревния тракт;
Тъмни петна по кожата . Тези петна се появяват в клъстери и приемат името на ангиокератомите ;
Anhidrosis, което е невъзможността да се отделя пот или хипохидроза, което е анормално намаляване на изпотяването;
Непрозрачност на роговицата . Известна също като вертикална роговица, непрозрачността на роговицата, която отличава болестта на Фабри, не компрометира визуалните способности на пациента;
Проблеми със слуха . Те включват шум в ушите и известна степен на глухота;
Vertigo ;
Гадене ;
Повтаряща се умора ;
Диария .

Фигура: ангиокератома при пациент със синдром на Fabry.

Усложнения на болестта на Фабри

В напреднал стадий болестта на Фабри има склонност да включва важни анатомични органи и структури, като бъбреците, сърцето и мозъчните кръвоносни съдове, увреждайки ги и застрашавайки тяхната функция.

Основните последици от участието на бъбреците, сърцето и мозъчните кръвоносни съдове чрез болестта на Фабри са:

Сърдечни заболявания като инфаркт на миокарда, сърдечни аритмии, валвулопатии, рестриктивна кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност и др. Те са резултат от масивното натрупване на глоботриозилцерамид в клетките на сърцето и често водят до смърт.
Бъбречна недостатъчност . Подобно на случая на сърдечни заболявания, той произтича от масивното натрупване на глоботриозилцерамид в бъбречните клетки и представлява важна причина за смъртта.
Предположението за епизоди на тромбоза, инсулт, преходни исхемични атаки и др.

Цялостно събиране на всички симптоми, признаци и усложнения на болестта на Фабри
Неврологични прояви	Acroparestesia; астения; Нетолерантност към топлина, студ и упражнения; Загуба на слуха и шум в ушите.
Дерматологични прояви	angiokeratomas; Намалено изпотяване (хипохидроза) или липса на изпотяване (анхидроза).
Гастроинтестинални прояви	Постпрандиална болка, коремни спазми, гадене и диария; Стомашно-чревни страдания.
Очни прояви	Cornea verticillata; Лезии на съдовете на конюнктивата и ретината и лещовидна мрак.
Мозъчно-съдови прояви	тромбоза; Преходни исхемични атаки; хемипареза; Световъртеж / чувство за нестабилност; Ход.
Сърдечни прояви	Левокамерна хипертрофия; Дефекти на проводимостта; аритмии; Предсърдна хипертония; коронарна болест на сърцето; Angina pectoris; Valvulopatie (особено митрална недостатъчност); задух; Инфаркт на миокарда.
Бъбречни прояви	Протеинурия и изостенурия; Промени в реабсорбцията, секрецията и тубуларната екскреция; Повишена кръвна урея; Бъбречна недостатъчност.

диагноза

Болестта на Фабри е трудно състояние за диагностициране, особено през първото десетилетие от живота на пациента.

Като цяло, за да се направи правилна диагноза на болестта на Фабри, тя е от съществено значение: точен физически преглед, внимателна история, проучване на семейната история на пациента, ензимен анализ за измерване на активността на алфа-галактозидаза А в левкоцити и генетичен тест.

Последното е диагностичен тест, който елиминира всякакви съмнения в случай на заподозрени, и позволява да се установят точните конотации на мутацията към GLA гена.

терапия

Лечението на болестта на Фабри се състои от заместителна ензимна терапия, която включва администриране на пациента реплика, създадена в лабораторията, на оригиналния липсващ ензим, а именно алфа-галактозидаза А. \ t

Ето защо целта на ензимната заместителна терапия е да предостави на болния нещо, което може да имитира функциите на нормалния, физиологичен ензим.

Ензимната заместителна терапия, изследвана за болестта на Фабри, не позволява да се излекува последната - мутацията, засягаща GLA, за съжаление, продължава до живот - но позволява да се облекчи цялата симптоматика (особено болка) с добро резултати. За повече информация вижте разделите с наркотици:

Fabrazyme
Replagal
Galafold

Други лечения

Много често, освен ензимната заместителна терапия, лекарите също предписват:

Администрирането на болкоуспокояващи;
Прием на лекарства срещу стомашно-чревни проблеми;
Администриране на лекарства за разреждане на кръвта и лекарства за регулиране на сърдечния ритъм;
Фармакологично лечение срещу хипертония;
Диализата.

При наличие на тежка бъбречна недостатъчност може да има основание за бъбречна трансплантация .