Целта на фармакологичната терапия на болестта на Паркинсон е да замести дефицита на допамин на нивото на стриатума, като имитира физиологичната стимулация. Известно е, че основното лечение се състои в прилагането на леводопа, който има функцията да повишава концентрацията на допамин в мозъка .
Положителните ефекти на леводопа са ориентирани към двигателните симптоми на заболяването, но често това лекарство е отговорно за появата на дискинезиите, споменати в предишните параграфи. Ето защо сме склонни да отлагаме лечението с леводопа колкото е възможно повече.
За съжаление, дори и днес лекарствата за болестта на Паркинсон са симптоматични и не могат да доведат до ремисия на заболяването.
наркотици
За допълнителна информация: Лекарства за лечение на болестта на Паркинсон
Най -използваните лекарства ще бъдат описани по-долу:
- Леводопа : (L-3, 4-дихидроксифенилаланин или L-допа) е физиологичният прекурсор на допамина и поради тази причина е в състояние да подобри симптомите на болестта на Паркинсон. За съжаление, моторните и недвигателните странични ефекти силно ограничават терапевтичния му потенциал. Въпреки всичко, след 40 години клинична употреба, тя все още е оптималното лечение за болестта на Паркинсон. Обикновено се прилага орално и част от неговата абсорбция е на проксималното ниво на дванадесетопръстника, от което благодарение на активната транспортна система достига до кръвния поток. За да се разпространи в централната нервна система, леводопа трябва да премине през кръвно-мозъчната бариера. Това е разрешено от зависима от натрия, насищаща, транспортна система, обща за другите ароматни аминокиселини.
Степента на чревна абсорбция зависи от вида на използваната формулировка (таблетки или течна форма), но също така и от степента на стомашно пълнене и изпразване. Има ограничаващи фактори, които могат да повлияят негативно на преминаването на лекарството в централната нервна система, като богати на протеини храна (поради конкуренцията, която може да възникне между други аминокиселини в червата и леводопа). Например, други ограничаващи фактори могат да бъдат физическа активност, тъй като тя намалява мезентериалния кръвен поток, възрастта на индивида (например, при възрастните леводопа е по-абсорбирана) и скоростта на преминаване на таблетките в червата. Накрая, намалената скорост на изпразване на стомаха и приемът на антихолинергични лекарства, предизвикват забавяне на достигането на плазмената скорост на леводопа.
След абсорбцията леводопа бързо изчезва от кръвния поток и се метаболизира до периферно ниво чрез допа-декарбоксилазите, които се откриват в черния дроб, червата и капилярите. Сега е известно, че за разлика от L-допа, допаминът не е в състояние да пресече кръвно-мозъчната бариера поради своята химическа структура. Оставайки след това на периферното ниво, той причинява неблагоприятни ефекти като гадене, повръщане и ортостатична хипотония. Това води до увеличаване на дозата на леводопа, за да се постигне терапевтична полза.
За преодоляване на този проблем са формулирани инхибитори на периферната допа-декарбоксилаза, като безеразид и карбидопа, които трябва да се прилагат в комбинация с леводопа, за да се подобри абсорбцията и преминават в централната нервна система. Тези инхибитори, следователно, позволяват да се намали дневната доза на използваното лекарство. Тъй като само 1-3% от администрираната леводопа е в състояние да достигне централната нервна система (когато се трансформира в допамин), количеството, налично за извършване на действието му на нивото на стриатума е много малко; следователно, препаратите с бавно освобождаване са формулирани за подобряване на фармакологичните свойства на лекарствения продукт. Тези състави позволяват да се поддържат възможно най-стабилните нива на допамин в стриатала и да се намалят двигателните флуктуации на пациенти, засегнати от болестта на Паркинсон. Основното предимство на тези бавно освобождаващи лекарства е, че те увеличават ефекта на лекарството и подобряват нощната и сутрешната мобилност. Двата основни състава с бавно освобождаване са Madopar®, състоящ се от леводопа и безеразид в съотношение 4: 1 и Sinemet®, който вместо това съдържа комбинация от леводопа и карбидопа в комбинация 4: 1.
Има и препарати, които имат бърза абсорбция, като диспергиращ се водоразтворим Madopar . Той бързо достига до мястото на абсорбция и позволява да се решат т.нар. Едно от предимствата на този вид препарат е фактът, че той може да се използва при пациенти с проблеми с преглъщането и предлага бързодействащ отговор.
Други типове състави, чрез които може да се прилага леводопа, могат да варират от пациент до пациент в зависимост от неблагоприятните ефекти, които индивидът има. Припомня се, че наскоро е патентован фармацевтичен препарат, който позволява трансдермално приложение на леводопа . Този препарат би могъл да осигури продължителното проникване на лекарството през кожата, стабилизиране на неговата концентрация в кръвния поток и по този начин превишаване на границите, дължащи се на непрекъснато прилагане на леводопа.
Лицето, страдащо от болестта на Паркинсон, след лечение с леводопа, прекарва първи период, наречен " терапевтичен меден месец ", който продължава от 2 до 5 години, където терапията почти напълно контролира симптомите и индивидът играе почти нормален живот. В действителност, лекарството е ефективно при всеки индивид, страдащ от болест на Паркинсон, независимо от продължителността, тежестта и възрастта на началото на заболяването. Впоследствие, обаче, има фаза, при която е налице намаляване на ефективността на леводопа, следователно е налице влошаване на симптомите на заболяването. Въпреки това, дори и днес, в сравнение с други достъпни допаминергични терапии, заместващата допамин терапия с леводопа се свързва с по-голямо подобрение на двигателната функция и по-голямо забавяне на прогресията на увреждането. Освен това, леводопа е едно от най-добре поносимите лекарства, особено при пациенти в напреднала възраст.
Друг клас лекарства, използвани при лечението на болестта на Паркинсон е тази на допамин-агонисти, които директно стимулират допаминовите рецептори, разположени на пост-синапсовото ниво, без да се налага да се превръщат в допамин. Тези лекарства са представени от хетерогенна група молекули, подразделени според тяхната химична структура на две подгрупи, ерголин и неерголин . Нека ги разгледаме подробно.
- Бромокриптин, известен с търговското наименование PARLODEL ®: той е алкалоид на ерготамин, който стимулира основно D2, серотонергичните и норадренергичните рецептори на мозъчния ствол. Използването на това лекарство се осъществява през устата, характеризиращо се с бърза абсорбция; екскрецията се извършва в жлъчката. Единична доза бромокриптин е достатъчна, за да се постигне клинично подобрение на пациента 30 до 60 минути след приложението. Следователно това е ефективно лекарство както при ниски, така и при високи дози, където обаче проявата на странични ефекти е зависима от дозата. Сред най-често срещаните странични ефекти на бромокриптин са гадене, повръщане, ортостатична хипотония, халюцинации, умствено объркване, вазоспазъм на крайниците. В сравнение с монотерапията е за предпочитане употребата му заедно с леводопа.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): е водоразтворим полусинтетичен алкалоид на ergk, който стимулира D2 постсинаптичните рецептори в стриатума. Той също така действа като частичен антагонист на D1 и слаб агонист към постсинаптичните 5HT. Също така в този случай се планира орално приложение и лекарството се характеризира с добра абсорбция. Ефектът продължава 2-4 часа. Лизурид се използва перорално както при монотерапия, така и в комбинация с други лекарства и е много ефективен за намаляване на симптомите на болестта на Паркинсон, включително тремор. Лизуридът може да се използва и подкожно или интравенозно, което води до намалени двигателни флуктуации и странични ефекти.
Докато присъствието на пресинаптичен допамин е необходимо поради действието на бромокриптин, действието на лизурида е независимо.
- Перголид (NOPAR®): полусинтетично ерголно производно, структурно подобно на бромокриптин, но с голяма продължителност на действие (над 16 часа). Перголидът стимулира D2 и слабо D1, и това подобрява неговата ефективност, защото има положителен ефект върху двигателните флуктуации. С течение на времето обаче изглежда, че перголидът губи ефикасност, може би поради механизма на понижена регулация на допаминергичните рецептори.
- Каберголин (CABASER®, DOSTINEX®): ерголинов агонист на D2 и D1 рецепторите и слаб агонист на 5HT рецептор. Той има полуживот от 24 до 65 часа, така че предимството е да се поддържа постоянно и продължително фармакологично ниво. Използването е за орално приложение, при което има добра абсорбция в стомашно-чревния тракт. Той е особено полезен, когато се дава в комбинация с леводопа, тъй като заедно двете лекарства причиняват намаляване на периода на "изключване", което е особено полезно в напредналите стадии на болестта на Паркинсон. Наблюдавано е също, че монотерапията е ефективна в ранните стадии на заболяването, дори ако след пет години около 64% от пациентите изискват употребата на каберголин в комбинация с леводопа.
- Апоморфин : селективен агонист на D1 и D2 рецепторите. Приложението е подкожно или интравенозно и е свързано с малки дози леводопа. Полуживотът е 40-50 минути, ефектът се проявява бързо и продължава 45-90 минути. Апоморфинът се използва и за клинични изпитвания за диагностициране на паркинсоновите синдроми. В началото на терапията могат да се появят нежелани реакции като гадене, повръщане, сънливост и хипотония, поради което обикновено се използва в комбинация с домперидон, селективен антагонист на периферните D2 рецептори, с антиеметично действие.
- Ропинирол (REQUIP®): силен селективен агонист на D2 и D3 рецепторите, с полуживот от около шест часа. Достига плазмената концентрация за 90 минути. Пероралната абсорбция е бърза и лекарството има бионаличност от 55%, тъй като е подложена на чернодробен метаболизъм при първото преминаване. То се понася много добре и е ефективно както в началните етапи, където се използва като монотерапия, така и в напредналите стадии на болестта на Паркинсон, където се използва в комбинация с леводопа.
- Прамипексол (MIRAPEX®): селективен агонист за D3 рецепторите. Използва се орално и има добра абсорбция на стомашно-чревно ниво. Това лекарство има полуживот от 8-12 часа и бионаличност над 90%. Терапията с леводопа и прамипексол в напредналите стадии на заболяването предизвиква намаляване на симптомите на болестта на Паркинсон с 27-30%. Въпреки че лекарството има добра поносимост, има различни странични ефекти като сънливост, гадене, хипотония и халюцинации.
Също така е показано, че някои допамин-агонисти изглежда имат невропротективни свойства, на практика те изглежда забавят развитието на невродегенерацията, но без да отстраняват причините за заболяването.
В заключение, лекарствата допамин-агонисти имат умерена ефикасност и бавни моторни симптоми. Проблемът се определя от факта, че те предизвикват странични ефекти като стомашно-чревни нарушения, сърдечно-съдови заболявания, фиброза, сънливост и, в сравнение с леводопа, по-голяма честота на психиатрични проблеми. Наблюдавано е, че употребата на тези лекарства изглежда е свързана с нарушения на импулсния контрол, като патологичен хазарт, хиперсексуалност и неконтролирано хранително разстройство, които се срещат при приблизително 13-17% от пациенти, които използват тази терапия. Поради тази причина лечението започва с ниски дози и след това постепенно преминава към по-високи дози.
Сред лекарствата за лечение на болестта на Паркинсон има и инхибитори на моноаминооксидазата . МАО (моноаминооксидаза) са ензими, разположени във външната мембрана на митохондриите, които имат функцията да катализират окислителното дезаминиране на екзогенни и ендогенни амини, включително допамин, серотонин и норадреналин. МАО могат да съществуват в 2 изоформи: МАО-А, разположени в адренергичните и серотонинергичните нервни окончания както централно, така и периферно, и МАО-В, състоящи се от най-изразените изоензими в мозъка и в базалните ганглии. Те имат функцията на превръщане на допамин в неактивна 3, 4-дихидроксифенилоцетна киселина. Затова намаляването на допаминовия катаболизъм от МАО може да предизвика повишаване на допаминергичния тон. По-специално, селективните инхибитори на МАО-В изоформите изглеждат по-добри за лечението на болестта на Паркинсон. Освен това, също така е показано, че инхибирането на такива изоензими намалява образуването на пероксиди, произтичащи от метаболизма на допамина и с него образуването на свободни радикали и оксидативния стрес на нивото на черната субстанция.
Без да навлизаме в подробности, най-използваните лекарства като инхибитори на МАО-В са:
- селегилин, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Доказано е, че селегилин забавя прогресирането на болестта на Паркинсон, като позволява да се намали дозата на леводопа. Той е ефективен и при моторни симптоми в ранните стадии на заболяването. Въпреки това подобрението не продължава с течение на времето.
- Разагилин, лекарство, което също е показало невропротективно действие, не се дължи на инхибиране на МАО-В.
Друга категория лекарства, използвани за болестта на Паркинсон, се дава от инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ), повсеместни ензими в организма, най-често срещан в цитоплазмата и в плазмената мембрана на постсинаптичните клетки. СОМТ са включени в централния метаболизъм на допамина и в периферния метаболизъм на леводопа, следователно тяхното инхибиране причинява значително увеличение на периферните и централните L-DOPA нива и блокада на централния допаминов катаболизъм.
СОМТ инхибиторите се използват при лечение на пациенти с болест на Паркинсон, които показват флуктуиращ отговор към леводопа, поради способността им да поддържат по-стабилни плазмени нива на допамин. Те включват Entacapone или COMTAN® и Tolcapone или TASMAR®.
Дефицитът на допамин, характерен за болестта на Паркинсон, предизвиква холинергична хиперактивност. Поради тази причина, антихолинергичните лекарства са първите лекарства, които се използват при лечението на двигателни дефицити, свързани с болестта. Действието на тези лекарства изглежда е свързано с дисбаланса, който се създава между ацетилхолин и допамин в стриатума. Въпреки това, тези лекарства имат скромна клинична ефикасност, най-вече насочена към мускулна скованост и тремор, докато показват доста слаб ефект върху акинезията и структурното увреждане. Сред най-използваните антихолинергици са ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® и KEMADRIN®.
Глутаматергичните антагонисти също са изследвани като потенциални лекарства за лечение на болестта на Паркинсон. Всъщност, загубата на допамин, която се появява в заболяването, може също да предизвика глутаматергична хиперактивност в NMDA и не-NMDA рецептори, разположени в базалните ганглии. Тази хиперактивност засяга моторния дефицит на болестта на Паркинсон. Сред тези лекарства откриваме амантадин или MANTADAN®, който действа чрез блокиране на глутаматните NMDA рецептори и чрез стимулиране на освобождаването на допамин.
Накрая, беше показано, че аденозиновите и допаминовите рецептори взаимодействат в базалните ганглии в обратния начин, така че чрез блокиране на аденозин А2А рецепторите, допамин медиираният отговор се усилва. Също така е наблюдавано, че А2А рецепторите са ко-локализирани с допаминергични D2 рецептори в стриатум-бледи неврони. За лечението на болестта на Паркинсон са предложени антагонисти на А2А (istradefillin) рецептори .
