Накратко ще бъдат описани някои съединения, принадлежащи към различните отделни групи.
М1-тип агонисти на мускаринови рецептори
Както е описано в предишната статия, в момента лекарствата, използвани за болестта на Алцхаймер, включват инхибитори на ацетилхолинестеразата. Недостатъкът на употребата на тези лекарства се дължи на факта, че за да функционират, те се основават на интегритета на нервните структури, които при пациента с болестта на Алцхаймер продължават да се дегенерират, правейки, с течение на времето, инхибиторите на? ™ ацетилхолинестеразата все по-малко ефективна. Освен това, друг недостатък на тези лекарства е липсата на селективност към специфични рецептори. Понастоящем многобройни научни изследвания показват, че стимулирането на мускаринов тип М1, но не и на М2, може да доведе до намаляване на нивата на β-амилоида. Намаляването на р-амилоидните нива означава забавяне на прогресирането на болестта на Алцхаймер, което, както е описано по-горе, се характеризира и с натрупването на р-амилоид.
Що се отнася до мускариновите М1 рецептори, те се локализират изобилно в хипокампуса и в кората, две мозъчни области, в които се проявява основният холинергичен дефицит, поради прогресивната загуба на холинергичните неврони. Известно е също, че М1 рецепторите участват в краткосрочната памет.
Между различните изпитвани съединения, които действат върху мускариновия М1 рецептор, интересни изглеждат AF102B и Talsaciclidina . В действителност, продължителното лечение с тези лекарства е довело до намаляване на нивата на β-амилоид в гръбначно-мозъчната течност на пациенти, страдащи от болестта на Алцхаймер. Това доведе до хипотезата, че повишаването на холинергичната функция може да забави прогресията на заболяването чрез намаляване на натрупването на β-амилоид.
Друго интересно, но ограничено лекарство, което се използва, е Xanomelina, който действа като М1 / М4 агонист. Това лекарство води до подобряване на когнитивната функция и намаляване на поведенческите разстройства, които понякога съпътстват пациенти, страдащи от болестта на Алцхаймер. За съжаление, Xanomelina има неблагоприятни ефекти върху стомашно-чревния тракт и поради тази причина използването му е ограничено. Понастоящем, обаче, той се изследва за лечение на психични разстройства като шизофрения.
Агонисти на никотиновите рецептори
Загубата на холинергичните неврони при пациенти с болест на Алцхаймер предполага, че никотиновите рецептори могат да бъдат полезна терапевтична цел. Наскоро изследванията се фокусираха върху агонисти на никотиновия рецептор от тип α7, тъй като той преобладава в мозъчните участъци, които показват холинергична дегенерация по време на болестта на Алцхаймер. Освен това, е наблюдавано, че стимулирането на α7-тип никотинови рецептори предпазва клетките от В-амилоид-индуцирана дегенерация. Сред различните синтезирани съединения, предизвиква особен интерес в ABT-107, който показва когнитивни подобрения при маймуни, плъхове и мишки. Наблюдавано е също, че това съединение индуцира краткосрочно подобрение на паметта, когато се дава в комбинация с донепезил, инхибитор на ацетилхолинестераза. ABT-107 също наскоро е тестван при хора при здрави контроли и е доказано, че се понася добре, с добра фармакокинетика и само с леки нежелани ефекти.Друго съединение, което все още се тества, което изглежда дава обещаващи отговори, е EVP-6124 . В клиничната фаза първоначално е изследван върху 48 участници, които са имали лека до умерена болест на Алцхаймер. Тези пациенти са лекувани в продължение на 30 дни с EVP-6124, в комбинация с класически ацетилхолинестеразен инхибитор. Получените резултати показват, че страничните ефекти не са сериозни и се наблюдават някои подобрения по отношение на вниманието, вербалната плавност и изпълнителните функции (за изпълнителните функции има набор от необходимите процеси. да изпълнява определена задача, като работна памет, решаване на проблеми, дизайн и др.).
Анти-Р-амилоидни антитела
Използват се анти-р-амилоидни моноклонални антитела, чрез пасивна имунизация, в опит да се намалят нивата на бета-амилоиден протеин. Сред тези моноклонални антитела, които все още се тестват, може да се намери например бапинеузумаб . Проведени са проучвания във фаза 2 (или терапевтично-проучвателни), където започва да се изследва терапевтичната активност на потенциалното лекарство, т.е. способността му да произвежда желаните лечебни ефекти върху човешкия организъм. Наблюдавано е, че при експеримент bapineuzumab води до редукция на бета-амилоиден протеин. За съжаление, в други клинични проучвания няма разлики в когнитивните способности между групата, лекувана с потенциалното лекарство и плацебо групата. Що се отнася до наблюдаваните странични ефекти в двете проучвания, 10% от лицата, участвали в изпитването, са имали вазогенен мозъчен оток, вероятно свързан с най-високата доза от лекарството. Освен това, след лечение с бапинеузумаб, е наблюдавано значително намаляване на нивата на тау протеин при пациенти с болест на Алцхаймер.
Друго моноклонално антитяло, което е насочено към Р-амилоид, е соланезумаб . За разлика от бапинеузумаб, който е насочен към амилоидни плаки, соланезумаб е способен да разпознае някои варианти на бета-β-амилоид (β-амилоид 13-28), който не се разпознава от соланезумаб. Освен това, друга много важна разлика се дава от способността на соланезумаб да се свързва с разтворим р-амилоид, за който наскоро е доказано, че е вредно дори преди образуването на плаки. Последните проучвания показват, че соланезумаб намалява натрупването на β-амилоид на нивото на невритни плаки. По отношение на нежеланите ефекти, които изглежда се дължат на приложението на соланезумаб, към днешна дата е имало леко треперене, гадене, повръщане, главоболие, болки в гърба и кашлица.
Инхибитори на у-секретази
,Препоръчително е първо накратко да се обобщи от какво са направени сенилните плаки. Основният протеинов компонент на сенилните плаки се образува от р-амилоид (както е описано в предишните глави). р-амилоид (Ар) произлиза от ензимното разграждане на АРР (амилоиден прекурсорен протеин), трансмембранен протеин, експресиран непрекъснато в нервните клетки. Метаболитното разграждане на АРР може да следва два пътища: дефиниран амилоидогенен път с Р-секретаза, който разделя АРР на два фрагмента, от които разтворим N-терминал и С-терминален трансмембран, който впоследствие се разгражда от у-секретаза с последващо образуване на β-амилоид. Разграждането на АРР също може да следва неамилоидогенен път, който ще бъде обсъден по-късно.
Сред инхибиторите на у-секретаза, които понастоящем са в клинични изпитания, има беагестат, лекарство, способно да селективно инхибира разделянето на Ар-прекурсорен протеин (АРР), което води до намаляване на образуването на Ар. В проучвания, проведени върху трансгенни животински модели, които свръхекспресират АРР, пероралното лечение с беагестаст индуцира намаляване на мозъка, плазмата и цереброспиналната течност на Ар нива. Не само, че на когнитивно ниво е наблюдавано и зависимо от дозата обръщане на дефицитите на контекстуалната памет (т.е. способността да се помни източникът и обстоятелствата на конкретно събитие).
