морфология
На макроскопично ниво при болестта на Алцхаймер може да се наблюдава различна степен на атрофия (намаляване на масата на тъканите или органите), кортикална, характеризираща се с увеличаване на париеталните жлебове, по-подчертани в челните, темпоралните и париеталните дялове. Тази атрофия се компенсира от увеличаване на вентрикуларните кухини, вторично от загубата на паренхим (Фигура 1). По-специално, в напредналите стадии на заболяването, структурите на медиалния темпорален лоб, включително хипокампуса, енторхиналната кора и амигдалата, силно атрофират, като се има предвид тяхното участие, започвайки от ранните стадии на заболяването.
Освен това, болестта на Алцхаймер също има микроскопски промени, известни като извънклетъчни сенилни плаки и вътреклетъчни неврофибриларни клъстери, които представляват основата на хистологичната диагноза. С прогресирането на заболяването се появява сериозна невронална загуба, придружена от глиоза (ограничена или дифузна пролиферация, с реактивен характер, на клетки от невролиза, т.е. клетки, които съставляват поддържащата строма на нервната тъкан), в същите региони. където присъствието на неврофибриларни плаки и клъстери е по-голямо.
Фигура 1. Коронарен участък на мозъка: разлики между мозъка и мозъка, засегнати от AD (википедия на източника на изображение).
Патогенеза
Болестта на Алцхаймер се характеризира главно от две типични лезии: извънклетъчното натрупване на сенилни плаки, състоящи се главно от бета-амилоиден пептид (Ар) и интраневролни неврофибриларни групи, образувани от хиперфосфорилиран тау протеин.
- Сенилните плаки могат да бъдат намерени на нивото на мозъчните области като хипокампус, амигдала и неокортекса.
Ар пептидът произлиза от протеолитично разрязване на амилоидния протеинов прекурсор (АРР) чрез Р-секретаза. Този разрез генерира краен карбокси фрагмент от 99 остатъка (CTF или С99), който впоследствие се реже с Р-секретаза, за да се генерират Ар фрагменти с различна дължина. Известно е, че най-разпространеният вид на Ар е съставен от фрагмента Ар40. Друг известен фрагмент, който се формира от протеолитичното разрязване, по-малко от Ар40, е Ар42, по-предразположен към образуване на амилоидни фибрили, които се натрупват като Ар видове в мозъка на индивид с болест на Алцхаймер.
- Друг компонент, присъстващ в болестта на Алцхаймер, е неврофибриларните клъстери, състоящи се от снопчета филаменти, присъстващи в цитоплазмата на неврони. Неврофибриларните клъстери са неразтворими и изглеждат устойчиви на in vivo процеси на протеолиза, като по този начин остават присъстващи в тъканните срезове за дълго време след невронална смърт. Чрез наблюдение на структурата фибрилярните маси са съставени от двойно-верижни влакна и линейни нишки с подобен състав. Анализирайки състава, двойно-верижните влакна са по-скоро съставени от хиперфосфорилиран тау протеин. Тау е аксонов протеин, свързан с микротубули, който улеснява неговото сглобяване.
Други важни невропатологични промени в болестта на Алцхаймер включват митохондриална дисфункция, оксидативно невронално увреждане, синаптична загуба и аксонова дегенерация.
Неврохимични аспекти
Както вече беше обяснено, Ар пептидът, произтичащ от протеолитичното разрязване на АРР прекурсора, представлява невротоксичен компонент на болестта на Алцхаймер . По-конкретно, хипотезата е, че Ар може да бъде важен за нормалните мозъчни функции и, ако превишава някои концентрации, той може да стане невротоксичен. В допълнение, и агрегатите, и различните Ар изоформи могат да имат различна биологична, физиологична или патологична роля, определящи и участващи в по-късните етапи на заболяването. В действителност, е наблюдавано, че Ар действа като невромодулатор, засягайки освобождаването на някои невротрансмитери в отсъствието на явни признаци на невротоксичност.
Например, невромодулаторната роля на Ар, във физиологичен контекст, може да има важно значение за правилния баланс на невротрансмитерната система. Всъщност, известно е, че тази система се състои от невротрансмитери, вещества, които предават информация между клетките, изграждащи нервната система, невроните, чрез синаптична трансмисия.
В патологични състояния, вместо това, Ар-медиираната синаптична трансмисия може да бъде свързана с промяна на невротрансмисията преди невродегенеративни събития. В резултат на тези промени могат да възникнат ранни когнитивни и не-когнитивни нарушения, в зависимост от засегнатите невротрансмитерни системи и различните участъци на мозъка.
Промените на невротрансмитерните системи и на механизма за трансдукция на сигнала в мозъците на индивиди, засегнати от болестта на Алцхаймер, са много сложни. Една от системите, която се променя по отношение на холинергичната сигнална система, която включва невротрансмитер ацетилхолин. В действителност е доказано, че индивидите, засегнати от болестта на Алцхаймер, имат намалено холинергично предаване на нивото на кората и на хипокампа, важни мозъчни области, отговорни за явления като учене и памет. В допълнение към тази невротрансмитерна система се наблюдават и промени в болестта на Алцхаймер на нивото на норадренергичната серотонинергична система, както и глутамат и GABA.
