Апластична анемия

Какво е апластична анемия?

Апластичната анемия е заболяване на костния мозък, което причинява панцитопения, което е числено намаляване на всички кръвни клетки. Така, при наличие на апластична анемия се наблюдава едновременно намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия), белите кръвни клетки (левкопения) и тромбоцитите (тромбоцитопения). Това намаление е резултат от общия спад в броя на хемопоетичните стволови клетки и тяхната способност да генерират зрелите елементи на кръвта.

Ние разпознаваме три основни механизма, при които костният мозък става недостатъчен:

Вътрешен дефект на клетките на стволовото отделение;
Имуно-медиирано инхибиране на пролиферация и хемопоетична диференциация;
Увреждане на медуларната микросреда, вторично за имунни заболявания или инфекции, или излагане на определени физични или химични агенти

Заболяването е сравнително рядко (5-10 случая / милион души годишно) и е по-често при юноши и млади хора. Симптомите произтичат от тежка анемия, свързана с тромбоцитопения (петехии и кръвоизлив) и левкопения (инфекции). Диагнозата изисква демонстрация на намаляването на прекурсорите на трите основни пролиферативни вериги в костния мозък, в допълнение към последващата периферна панцитопения. Окончателното потвърждение се осигурява от биопсия на костния мозък. При нормални условия, взетата проба представя около 30-70% от кръвните стволови клетки, но в случая на апластична анемия те в голяма степен отсъстват и се заменят с адипоцити.

Лечението се основава на степента на цитопения и може да се раздели на първична и поддържаща. Поддържаща терапия (напр. Трансфузия или антибиотици) има за цел да коригира симптомите на апластична анемия, без действително да управлява основната причина. Вместо това първичната интервенция може да се основава на трансплантация на костен мозък или на приложение на имуносупресивни лекарства, обикновено анти-лимфоцитен серум в комбинация с циклоспорин.

Причини

Апластичната анемия има разнообразна етиология и включва както наследствени, така и придобити (идиопатични и вторични) форми. Сред наследствените форми си спомняме анемията на Фанкони и вродената дискератоза, докато при придобитите много често не е възможно да се намери точен фактор за задействане ( идиопатична апластична анемия ). Към днешна дата са идентифицирани множество синтетични вещества, чийто миелотоксичен потенциал може да генерира заболяването при генетично предразположени индивиди. Нека ги разгледаме подробно.

Лекарства и миелотоксични вещества

Рискът от придобита апластична анемия може да се увеличи с излагане на определени химикали и / или с някои лекарства . Тези фактори могат да предизвикат дозозависимо или случайно токсично действие (поради непредсказуемост и независимост от приложената доза). Първата категория включва всички цитостатични вещества, които действат директно върху клетъчната репликация. Пестициди (органофосфати и карбамати) и органични разтворители като бензол, толуен и тринитротолуен са замесени в етиологията.

Случайното излагане или за терапевтични цели на йонизиращото лъчение също може да предизвика медуларна аплазия. Мария Кюри, известна със своите изследвания в областта на радиоактивността, умира от апластична анемия след продължителна работа без защита с радиоактивни материали; по онова време вредните ефекти на йонизиращите лъчения все още не са известни.

Многобройни лекарства могат спорадично да предизвикат появата на апластична анемия. Те включват: толбутамид (антидиабет), метилфенилдантоин (антиконвулсант), фенилбутазон (аналгетик), хлорамфеникол и хинакрин (антимикробни средства). Важно е да се има предвид, че тези лекарства са безопасни за повечето хора и вероятността те да причинят заболяването е изключително ниска.

Инфекции

Някои вирусни агенти могат да причинят придобита апластична анемия: парвовирус (Parvovirus B19), херпесен вирус ( вирус Epstein-Barr, цитомегаловирус ), флавивирус (вирус на хепатит B, вирус на хепатит С, денга) и ретровирус (HIV). Апластична анемия се среща при около 2% от пациентите с тежък вирусен хепатит. Заболяването може също да представлява резултат от инфекция с Parvovirus B19, която причинява инфекциозна еритема или пето заболяване при деца. Този вирусен агент временно блокира пълното производство на червени кръвни клетки (еритробластопения). В повечето случаи, обаче, този ефект остава незабелязан, тъй като червените кръвни клетки живеят средно 120 дни и спадът в производството не оказва значително влияние върху общия брой циркулиращи еритроцити. Въпреки това, при пациенти със свързани състояния като сърповидно-клетъчна анемия, където жизненият цикъл на клетките е намален, инфекцията с Parvovirus B19 може да доведе до тежък недостиг на червени кръвни клетки. ХИВ може директно да инфектира хематопоетичните предшественици и да причини хипоплазия на костния мозък.

Други рискови фактори

Апластичната анемия може да бъде съпътствана с други състояния, като:

Бременност (често изчезва спонтанно след раждането);
Автоимунни заболявания като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит;
Миелодиспластични синдроми;
Пароксизмална нощна хемоглубинурия (EPN, хронична хемолитична анемия с тромбоцитопения и / или неутропения).

Апластичната анемия може да бъде свързана с някои видове раково и антинеопластично лечение (лъчетерапия или химиотерапия).

Патогенеза

Медицинските изследвания се опитват да разберат как лекарства, химикали и вируси могат да причинят апластична анемия. Най-общоприетото обяснение е, че тези агенти могат да предизвикат анормална имунна реакция в организма на някои генетично предразположени лица. Реакцията се поддържа от активирани цитотоксични Т лимфоцити, които започват да освобождават излишните цитокини, по-специално интерферон-у и TNF-a; следователно тези вещества могат да предизвикат апоптоза на стволови клетки от костен мозък.

Положителният хематологичен отговор на лечение с лекарства, които потискат имунната система (имуносупресивна терапия) потвърждава участието на автоимунен компонент при апластична анемия.

Симптоми

Симптомите на апластична анемия зависят от тежестта на периферната панцитопения. Началото може да е внезапно (остро) или постепенно, така че може да се развие в продължение на седмици или месеци.

Намаленият брой на еритроцитите (анемия), белите кръвни клетки (левкопения) и тромбоцитите (тромбоцитопения) причинява повечето от признаците и симптомите:

Анемия : неразположение, бледност и други свързани симптоми като аритмии, замаяност, главоболие и болка в гърдите.
Тромбоцитопения : може да бъде свързана с хеморагични симптоми, с петехии, екхимози, епистаксис и кървене от венците, конюнктиви или други тъкани.
Левкопения : увеличава риска от инфекция. Намаляването на броя на гранулоцитите обикновено предизвиква опортюнистични инфекции на много бактериални и гъбични видове (като орална кандидоза и пневмония).

Апластичната анемия също може да предизвика признаци и симптоми, които не са пряко свързани с малкия брой кръвни клетки, като гадене и обрив. Спленомегалията липсва, както и костната болка, типична за левкемия. Основните причини за смъртност от апластична анемия включват инфекции и кървене.

диагноза

Пациентите с апластична анемия имат хипопластична картина на трите основни медуларни пролиферативни вериги (еритроцити, бели кръвни клетки и тромбоцити). Диагнозата апластична анемия включва анамнеза, кръвна картина и биопсия на костен мозък.

Първият подход е да се разграничи състоянието от чистата еритроидна аплазия. При апластична анемия пациентът има панцитопения (т.е. анемия, левкопения и тромбоцитопения), свързана с последващо намаляване на всички зрели елементи на кръвта, които обаче остават в определен диапазон. Обратно, чистата еритроидна аплазия се характеризира със селективна редукция или пълно отсъствие на прекурсори на червени кръвни клетки.

Пациентът преминава кръвни изследвания, за да открие диагностични улики, включително пълен брой кръвни клетки, електролитни и чернодробни ензими, тестове на щитовидната жлеза и бъбречна функция, и нива на желязо, витамин В12 и фолиева киселина.

Диагнозата може да бъде потвърдена чрез биопсия на костния мозък (или аспирация на медуларна игла). Така взетата проба се изследва под микроскоп, за да се избегнат други хематологични заболявания. Изследването всъщност позволява да се оцени количеството и видовете присъстващи клетки и да се идентифицират всякакви хромозомни аномалии. В случая на апластична анемия, костната биопсия позволява точно количествено определяне на клетъчната хипоплазия (намалена клетъчност в сравнение с нормалните стойности) и показва увеличение на адипоцитите, докато хромозомните аномалии обикновено не се откриват.

Следните изследвания могат да помогнат да се установи диагнозата апластична анемия:

Медуларен аспират и биопсия: за изключване на други причини за панцитопения (т.е. неопластична инфилтрация или значителна миелофиброза);
История на скорошните ятрогенни експозиции на цитотоксична химиотерапия: може да доведе до преходно потискане на костния мозък;
Рентгенография, компютърна томография (CT) или ултразвуково изследване: могат да показват увеличени лимфни възли (знак на лимфом), бъбреци и кости на ръцете и ръцете (ненормално във анемията на Fanconi);
Рентгенография на гръдния кош: може да се използва за изключване на инфекции;
Чернодробни тестове: за проверка на чернодробно заболяване;
Микробиологичен анализ: за откриване на инфекции;
Определяне на витамин В12 и фолатни нива: дефицит на тези витамини може да намали производството на кръвни клетки в костния мозък;
Проточна цитометрия и кръвни изследвания за установяване на възможна клинична картина на пароксизмална нощна хемоглобинурия (EPN);
Дозиране на антитела: за измерване на имунната компетентност.

лечение

Целта на лечението е да се коригират симптомите, свързани с периферната панцитопения ( поддържащо лечение ) и да се възстанови нормалната медуларна активност ( първична терапия ).

Анемията и тромбоцитопенията се управляват с трансфузии на базата на червени кръвни клетки и концентрати на тромбоцитите, главно за предотвратяване на фатални кръвоизливи в извънредни ситуации. В случай на инфекция се предписва подходяща интравенозна антибиотична терапия .

Апластичната анемия на токсичната етиология е преходна, следователно обратима, но е необходимо незабавно да се спре контакта с отговорното химично или фармакологично вещество.

Първичното лечение на апластичната анемия е насочено към лечение на болестта и включва трансплантация на костен мозък или използване на имуносупресори .

Алогенната трансплантация на костен мозък (ТМО) се счита за най-доброто лечение за деца и млади възрастни с апластична анемия. Мултипотентните стволови клетки, взети от съвместим донор (напр. HLA-идентичен брат) и прехвърлени на пациента, всъщност са в състояние да възстановят медуларните пролиферативни линии. Трансплантацията на костен мозък обаче е процедура, която представлява много рискове и странични ефекти. В допълнение към възможния неуспех на трансплантацията, съществува възможността новосформираните бели кръвни клетки да атакуват останалата част от тялото (състояние, известно като "трансплантант срещу гостоприемник", т.е. заболяване на трансплантация срещу гостоприемника). Поради тази причина много лекари предпочитат да приемат имуносупресивна терапия, като лечение от първа линия, за хора на възраст над 30-40 години (тъй като те биха могли да понасят трудно с процедурата). Резултатът от трансплантацията на костен мозък варира в зависимост от възрастта на пациента и зависи от наличието на съвместим донор.

Фармакологичната терапия на апластичната анемия включва подтискане на имунната система и често включва кратък цикъл на антилимфоцитни глобулини (ALG) или анти-тимоцити (ATG), комбинирани с лечение от няколко месеца с циклоспорин, за модулиране на имунната система. Този терапевтичен протокол предизвиква отговори в около 75% от случаите. Кортикостероиди може да са необходими за контрол на алергичните реакции от ATG, докато някои стимулиращи хематопоезата лекарства, включително G-CSF (гранулоцит-колония стимулиращ фактор), често се използват в комбинация с имуносупресивна терапия за стимулиране на хематопоетичното възстановяване.

прогноза

Курсът на заболяването е трудно предвидим. Прогнозата при нелекувано тежко заболяване в повечето случаи е лоша, докато прекъсването на контакта с токсичните може да е достатъчно за разрешаване на по-леките случаи. За щастие, терапията може ефективно да контролира анемията, ако бъде инициирана незабавно, а лечението с имуносупресивни лекарства или трансплантация на костен мозък осигурява средно 5-годишно преживяване за около 70% от пациентите. Преживяемостта след трансплантация на костен мозък е по-благоприятна за млади хора на възраст под 20 години.

Рецидивите са чести и пациентът трябва да бъде подложен на редовни медицински прегледи, за да се определи дали той все още е в състояние на ремисия. Рецидивът след лечение с ATG / циклоспорин, понякога, може да бъде контролиран чрез повтаряне на терапевтичния цикъл.

Някои пациенти с апластична анемия развиват пароксизмална нощна хемоглобинурия (EPN, хронична хемолитична анемия с тромбоцитопения и / или неутропения). Началото на EPN може да се интерпретира като механизъм за отстраняване на разрушаването на медуларната микросреда, медиирана от имунната система.

Тежка апластична анемия може да се развие в миелодиспластични синдроми и левкемия.