ендотелин

Биологична роля

Както самото понятие предполага, ендотелинът е семейство пептиди, секретирани от ендотелни клетки. Тяхното действие е вазоконстриктивно и подчертано хипертонично.

Физиология на ендотелиума

Като цяло, ендотелните клетки представляват най-вътрешната обвивка на кръвоносните съдове, като по този начин представляват контактния елемент между кръвта и артериалната стена. Този интерфейс, някога считан за просто покритие, в момента се описва като истински, динамичен и сложен орган. Сред най-известните вещества, секретирани от около 3 кг ендотелиум, присъстващи в организма на средата, помним:

Азотен оксид: газът се освобождава бързо в отговор на различни съдоразширяващи стимули и след това се инактивира в рамките на няколко секунди, извършва вазодилатиращо действие, след това хипотензивно и инхибира производството на ЕТ-1
Ендотелин (ЕТ-1): пептид с вазоконстриктивно действие, следователно хипертоничен, който се повишава бавно и продължава от минути до часове. Изглежда, че неговият синтез увеличава този на азотния оксид, което от своя страна намалява вазоконстрикцията, предизвикана от ендотелин с балансиращ ефект.
Простациклини (PGI2): инхибират тромбоцитната агрегация и действат като вазодилататори

Обикновено има баланс между вазоконстриктивни и съдоразширяващи фактори, но когато ендотелин се синтезира в прекомерни количества, той допринася за появата на хипертония и сърдечни заболявания.

Понастоящем са известни три изоформи на ендотелин :

Ендотелин-1 (ЕТ-1) е пептид от 21 аминокиселини: той е единственият или във всеки случай основната изоформа, синтезирана от ендотелиума, изолирана за първи път от Yanagisawa през 1988 г .; също се синтезира в по-малка степен от гладката мускулатура, червата и надбъбречните жлези, а в добри количества и от бъбреците и мозъка

Ендотелините ЕТ-2 и ЕТ-3, от друга страна, са пептиди, винаги съставени от 21 аминокиселини, синтезирани в други места на тялото: ЕТ-2 се разпределя много по-рядко и се намира главно в бъбреците и червата; ЕТ-3 е концентриран в мозъка, белите дробове, червата и надбъбречните жлези

Синтез и биологични функции

Синтезът на ЕТ-1, схематично показан на фигурата, е много сложен: той започва от голяма прекурсорна молекула - препродедотелина, която след това претърпява серия от ензимни интервенции, които я намаляват първо до "голям ендотелин" (голям ЕТ) и след това - чрез действие на ендотелиновия конверсионен ензим (ECE-1 или ендотелин конвертиращ ензим ) - към Ендотелин 1 (ЕТ-1).

Синтезът на ендотелин-1 се стимулира от множество фактори с вазоконстриктивно действие, отделяно по време на травми или възпалителни състояния.

тромбин, ангиотензин II, катехоламини, вазопресин, брадикинин, хипоксия, про-възпалителни цитокини (интерлевкин-1, фактор на туморна некроза-α)

докато се възпрепятства от:

азотен оксид, натриуретични пептиди, хепарин, PGE2, PGI2, високо напрежение на потока

Функции

В допълнение към мощните вазоконстриктивни свойства, насочени главно към коронарните, бъбречните и мозъчните съдове с интензитет 10 пъти по-голям от този на ангиотензин - ендотелин 1 също има действие:

положително инотропно върху сърцето (увеличава силата на свиване)
на стимулиране на клетъчната пролиферация, с митогенен ефект върху съдовите гладки мускулни клетки
модулатор на активностите на симпатиковата система и на системата ренин ангиотензин

Клинично значение

При физиологични условия, кръвната концентрация на ЕТ-1 е по-скоро ниска и във всеки случай по-ниска от тази, способна да упражнява вазоконстриктивно действие. Ендотелинът играе основна роля в поддържането на съдовия основен тон, действащ в синергия с други фактори.

В допълнение към повишаване на кръвното налягане, ентотелин-1 играе важна роля при възпалението и атерогенезата. В действителност, голямото плазмено повишаване на нивата на ендотелина се проявява при тежки кардиоциркулаторни събития, като кардиогенен шок, остър миокарден инфаркт, голяма операция и чернодробна трансплантация.

плазмената ЕТ концентрация е най-висока в ранните стадии на острия миокарден инфаркт и постепенно намалява в следващите часове
в случай на усложнен остър миокарден инфаркт, стойностите на ендотелина остават високи дори в продължение на няколко дни.

Като лабораторен маркер нивата на ендотелин-1 изглеждат обратно пропорционални на времето за оцеляване на пациента (колкото по-устойчиво и високо е състоянието на пациента):

Нивата на ендотелин-1 също са високи в присъствието на:

белодробна хипертония
сърдечна недостатъчност
бъбречна недостатъчност
бъбречна исхемия
цироза и асцит

докато в присъствието на артериална хипертония, експерименталните данни изглеждат донякъде несъвместими, така че като цяло нивата на ендотелина могат да се припокриват с тези, открити при пациенти с нормална интензивност. Като цяло, обаче, нивата на ЕТ-1 са по-високи при хипертоници с напреднало заболяване, вероятно поради съдови усложнения, свързани с хипертония.

Ендотелинови рецептори

За осъществяване на тяхното действие ендотелин взаимодейства с поне два различни подтипа на рецептора:

ET-A:
- ХИПЕРТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ → вазоконстрикция, повишена сила на свиване на сърцето и концентрация на алдостерон в кръвта, което води до задържане на натрий
- висок афинитет към ЕТ-1 и в по-малка степен към ЕТ-2
- изразено главно в съдовия гладък мускул
ЕТ-В:
- ХИПОТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ → стимулиране на тези рецептори - вторично в резултат на увеличаване на производството на азотен оксид - предизвиква вазодилатация с цел модулиране (затихване) на вазоконстриктивното и митогенното действие на ендотелина
- равен афинитет към трите изоформи
- експресиран предимно в ендотелните и гладкомускулните клетки

Предложено е и съществуването на трети тип рецептори

ЕТ-С:
- ХИПОТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ
- висок афинитет към ЕТ-3
- изразено предимно на нивото на нервната система

Ендотелин и антихипертензивни лекарства

Изяснено, поне в широк смисъл, биологичната роля на ендотелина, усилията на изследователите са фокусирани върху синтеза на лекарства, способни да блокират свързването към рецептора на ЕТ-А, или да намалят неговия синтез, като блокират активността на ензима ИКЕ. 1 ( ендотелинов конвертиращ ензим ); и в двата случая целта на лекарството е да се отмени вазоконстрикторното действие, следователно хипертонично, на ендотелин, като по този начин се получават много полезни лекарства за лечение на хипертония и предотвратяване на неговите усложнения, особено на бъбречно ниво.

Наскоро въведено лекарство е бозентан, двоен рецепторен антагонист ETa и ETB, приеман орално и използван за лечение на белодробна артериална хипертония. Други лекарства, като амбрисентан и ситаксентан, се държат като селективни антагонисти на Ета рецептора.