Антигъбичните средства - или противогъбичните средства - са лекарства, използвани за лечение на инфекции, причинени от гъбички, включително дрожди и плесени. Тези инфекции се наричат микози .
въведение
Този дискурс, обаче, не се прилага за имунокомпрометирани индивиди. В действителност разпространението на СПИН и използването на мощни имуносупресивни лекарства за предотвратяване на отхвърлянето при трансплантация и при противоракова химиотерапия са увеличили честотата на потенциално смъртоносни гъбични инфекции. Ето защо възникна необходимостта от разработване на все по-ефективни и безопасни противогъбични лекарства.
Трудността при разработването на противогъбични лекарства се крие във високата селективност, която те трябва да имат. Всъщност, разликите между гъбични клетки и клетки на бозайници са много малко, тъй като и двете са еукариотни клетки.
Въпреки това, макар и минимални, има някои разлики между тези два типа клетки:
- Присъствието на клетъчната стена в гъбичните клетки, но не и при бозайниците;
- Съставът на клетъчните мембрани. По-специално, гъбните клетъчни мембрани са различни от тези на бозайниците за присъстващите в тях стероли. Стеролите са незаменими компоненти на клетъчната мембрана; ергостерол присъства в гъбични клетки, докато холестеролът присъства в клетки на бозайници.
Ето защо е ясно защо клетъчната стена и ергостеролът са две от основните цели на антимикотичната терапия.
Класове противогъбични лекарства
В обобщение, целите за антимикотична терапия, която е селективна само за гъбични клетки, са по същество две: гъбичната клетъчна стена и ергостеролът, съдържащи се в клетъчната мембрана.
Ето защо, повечето противогъбични лекарства действат, като унищожават или пречат на синтеза на тези два основни компонента за гъбични клетки.
По-долу ще представим накратко класовете противогъбични лекарства, които понастоящем се предлагат на пазара.
Антимикотици, които променят клетъчната мембрана
От химическа гледна точка, тези противогъбични лекарства са полиени, т.е. те са алифатни въглеводороди, съдържащи множество двойни въглерод-въглеродни връзки в рамките на тяхната химична структура.
Тези полиени имат висок афинитет за клетъчни мембрани, съдържащи стероли. По-специално, полиените имат голям афинитет за мембрани, съдържащи ергостерол (такива като гъбични).
Тези лекарства могат да влязат в клетъчната мембрана и да повишат нейната пропускливост. Това нарастване кара клетките да загубят съществени съставки (като йони и малки органични молекули) и - следователно - да умрат.
Нистатин, амфотерицин В и натамицин принадлежат към този клас лекарства.
Инхибитори на биосинтеза на ергостерол
Тези лекарства действат чрез инхибиране на един от ключовите ензими на синтеза на ергостерол, 14а-деметилаза.
С инхибирането на този ензим се натрупва прекурсор на ергостерол; това натрупване генерира промени в пропускливостта на клетъчната мембрана и причинява промени във функционирането на мембранните протеини, като по този начин осъжда гъбичната клетка до сигурна смърт.
Наркотиците от този клас са многобройни; те включват кетоконазол, итраконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и позаконазол .
Инхибитори на сквален епоксидаза
Сквален епоксидазата е ензим, участващ в процеса на синтез на ергостерол.
По-специално, този ензим превръща сквален (прекурсор на ергостерол) в сквален епоксид (друг предшественик на ергостерол), който след други ензимни реакции се трансформира в ергостерол.
Инхибирането на сквален епоксидазата причинява:
- Намаляване на общото съдържание на ергостерол в клетъчната мембрана на гъбичките, това води до промени в мембранната пропускливост и неправилно функциониране на мембранните протеини, участващи в транспорта на хранителни вещества и регулирането на рН на клетките;
- Натрупване на сквален в клетката от гъбички, която, когато достигне твърде високи количества, става токсична за самата клетка.
Всичко това води до смърт на гъбичната клетка.
Нафифин, тербинафин, толнафтат и аморолфин принадлежат към този клас антимикотици.
Инхибитори на биосинтеза на гъбична клетъчна стена
Тези противогъбични средства инхибират един от ензимите, участващи в синтеза на клетъчната стена на гъбичките, Х2-1, 3-глюкан синтаза. Този ензим е отговорен за синтеза на β-глюкан, който е основен елемент на клетъчната стена. Намаляването на количеството на β-глюкан в стената води до отслабване, за да предизвика лизис на гъбичната клетка.
Каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин принадлежат към този клас лекарства.
Противогъбични лекарства, които действат с други механизми
Има и противогъбични лекарства, които не пречат на синтеза на клетъчната стена или на мембранните стероли, но действат с различни механизми.
Сред тези лекарства ние намираме:
- Флуцитозин : той е мощен противогъбичен препарат, който няма цитотоксична активност (токсична за клетката). Флуцитозинът всъщност е прекурсор, който се интернализира в гъбични клетки и след това се метаболизира до 5-флуороурацил (цитотоксичен агент), който - в резултат на по-нататъшен метаболизъм - се превръща в 5-флуородеоксиуридин, метаболит, който може да попречи на синтез на протеини. 5-флуороурацил се използва и като такъв при антитуморна химиотерапия.
- Гризеофулвин : това лекарство е противогъбичен антибиотик, получен от определен щам от рода Penicillium . Гризеофулвин се използва главно за лечение на повърхностни микози. След като се приложи орално, гризеофулвин може да се включи в кератин и да предотврати растежа на гъбичките. Освен това изглежда, че това лекарство може да повлияе на синтеза на микотична ДНК.
- Циклопирокс : това лекарство се използва главно за лечение на повърхностни гъбични инфекции. Циклопирусът има много специфичен механизъм на действие, т.е. той е способен да хелатира (т.е. да свързва поливалентни катиони - като например Fe3 + - чрез така наречените "координативни" или "координационни" връзки). инхибиране на зависими от метал ензими, които се откриват в клетката на гъбичките.
- Ундециленова киселина : този противогъбичен препарат се използва главно при инфекции, причинени от дерматофити (гъбички, причиняващи инфекции на кожата, ноктите и косата). Обаче, ундециленова киселина не е в състояние да убие гъбичната клетка, но има фунгистатично действие (т.е. инхибира гъбичната пролиферация) и осъществява взаимодействието си по неспецифичен начин с компонентите на клетъчната мембрана.
