тумори

Алкилиращи агенти - Антитуморни лекарства

всеобщност

Алкилиращите средства са клас лекарства, използвани за лечение на тумори. Тези молекули действат чрез интеркалиране (т.е. вмъкване) на алкилните групи между двете нишки, които съставляват двойната спирала на ДНК.

По този начин те предотвратяват репликацията на ДНК и, второ, индуцират промяна в транскрипцията на РНК. Като блокира тези системи, клетката вече не е в състояние да изпълнява протеинов синтез и отговаря на програмирания механизъм на клетъчна смърт, наречен апоптоза .

В здравите клетки съществуват механизми за защита, които да поправят увреждания, които могат да настъпят на ДНК. В раковите клетки обаче тези механизми са много по-малко ефективни и затова болните клетки са особено чувствителни към увреждането, причинено от алкилиращи агенти. Обаче, тези съединения показват известна токсичност и към здрави клетки, особено на нивото на тъканите, които се характеризират с бърз клетъчен оборот, както се случва например в лигавиците на стомашно-чревния тракт, в костния мозък или върху кожата. коса.

ДНК се състои от две нишки, свързани помежду си, за да образуват двойна спирала.

ДНК е съставена от много мономери, наречени нуклеотиди. Има 4 вида нуклеотиди: аденин (А), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T), които са комбинирани с изключителни двойки АТ (аденин-тимин) и CG (цитозин-гуанин), държани заедно с водородни връзки.,

Последователността от бази, присъстващи по протежение на ДНК молекулата, носи генетичната информация.

Алкилиращите средства са зависими от дозата, т.е. количеството на раковите клетки, които умират, е право пропорционално на количеството на използваното лекарство.

Те могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други лекарства и / или други терапевтични стратегии.

Неотдавна беше открито, че хипертермията, в комбинация с терапия с алкилиращ агент, е в състояние да усили неговите ефекти.

история

Преди употребата им като антинеопластични химиотерапевтични средства, алкилиращите средства са по-добре познати като " сулфуриран компот ". Сулфирните горчици са везикантни газове (т.е. създават мехури по кожата), които са използвани като химическо оръжие по време на Първата световна война.

Двама фармаколози - Луис Гудман и Алфред Гилман - започнаха да изучават тези съединения през 1942 г. по искане на Министерството на отбраната на САЩ. Двамата фармаколози забелязаха, че сулфидните горчици са твърде летливи, за да бъдат използвани в лабораторни изследвания, така че те заместиха серния (S) атом на сулфурираните иприти с азотен атом (N). По този начин те получават азотни горчици, характеризиращи се с по-ниска летливост и по-голяма стабилност.

Азотните горчици са първите алкилиращи агенти, които трябва да бъдат изследвани за възможно използване при лечението на тумори.

Видове алкилиращи агенти

Алкилиращите средства, използвани при лечението на рак, могат да бъдат разделени в три категории, в зависимост от начина, по който те извършват своето действие.

Класически алкилиращи средства

Класическите алкилиращи агенти се дефинират като такива, защото в тяхната структура те представляват истински алкилиращи групи, които са вмъкнати в двойната верига на ДНК. Алкилиращата група е свързана с азотен атом, присъстващ в гуаниновата структура (един от четирите нуклеотида, които образуват ДНК).

Тази категория включва:

  • Азотни мустарти, включително меклоретамин, мелфалан, хлорамбуцил, естрамустин, циклофосфамид, ифосфамид и урамустин .
  • Nitrosoureas, включително кармустин, ломустин и стрептозоцин .
  • Алкил сулфонатите, сред които намираме бусулфан .
  • Азиридини, сред които намираме тиотепа ( или tio-TEPA ) и неговите производни. Тези лекарства обикновено се считат за класически алкилиращи агенти, но понякога могат да се считат за неконвенционални алкилиращи средства.

Съединения, които действат като алкилиращи средства

Тези съединения не интеркалират истинска алкилова група в двойната верига на ДНК, но се свързват с нея по същия начин, както се свързват класическите алкилиращи агенти.

Платиновите органи са част от тази категория. Сред тях ние откриваме цисплатин, карбоплатин, оксалилплатин и сатраплатин .

Неконвенционални алкилиращи средства

Тези агенти интеркалират алкилова група в двойната спирала на ДНК, но - за разлика от конвенционалните алкилиращи агенти - групата се свързва с кислороден атом, присъстващ в гуаниновата структура. Тази категория включва прокарбазин и триазини (включително декарбазин, митозоломид и темозоломид ).

Приложения

Алкилиращите средства се използват широко при лечението на многобройни видове рак, включително левкемия, лимфоми, карциноми и саркоми. Някои видове алкилиращи агенти изглежда са селективни за специфични видове рак. Следват няколко примера:

  • Nitrosoureas се използват главно за лечение на мозъчни тумори;
  • Мелфалан се използва при множествен миелом;
  • Алкил сулфонати се използват за лечение на хронична миелоидна левкемия;
  • Тиотепа се използва за лечение на карцином на гърдата и яйчниците и за папиларен карцином на пикочния мехур.