Обща?
През 1999 г. беше открито, че една ваксина е в състояние да доведе до намаляване на натрупването на β-амилоид в трансгенни мишки, които развиват излишък от прекурсора на този протеин, АРР, обсъден в предишните глави.
Към днешна дата, идентифицирането на вариант на антитела, който е в състояние да елиминира амилоидни натрупвания, които характеризират болестта на Алцхаймер, но с малко странични ефекти, остава целта, която трябва да се преследва.
Що се отнася до терапевтичния аспект, се прави разлика между активна и пасивна имунотерапия.
- Активна имунотерапия включва стимулиране на имунната система, за да се получи антитяло отговор, насочен срещу Ар протеин. С други думи, това е ваксина за болестта на Алцхаймер.
- Пасивната имунотерапия, както е споменато по-горе, се състои в въвеждането на вече установени анти-амилоидни антитела, които са предназначени да предотвратят образуването на Ар плаки или да увеличат тяхното елиминиране.
Активна имунотерапия при животински модели
Показано е, че лечението на трансгенни животински модели, свръхекспресиращи мутирала форма на човешки АРР протеин, чрез използване на ваксина срещу Ар протеин, води до блокиране на натрупването на амилоид в мозъците на тези животни. След тези данни научната общност започва да лекува мишки, които прекомерно експресират АРР в по-голяма възраст, когато първите амилоидни отлагания започват да присъстват.
Ефикасността на ваксината е разкрита не само при животински модели на трансгенни мишки, използвани от различни изследователски групи, но също и при други животински видове. В действителност, много бозайници развиват загуба на памет, тъй като ние възраст. Нещо повече, наблюдава се, че тази загуба на паметта не е свързана с амилоидни протеинови депозити. Следователно разработването на стратегия за нова ваксина при болестта на Алцхаймер представлява обширна и постоянно развиваща се област в областта на изследванията. Подходът, който се прилага в повечето случаи, продължава да е насочен към активирането на В-клетките (чрез активна имунизация) и след това към производството на специфични антитела (чрез пасивна имунизация).
Като се има предвид положителната реакция на експериментите с животни, експериментирането на ваксини при пациенти с болест на Алцхаймер също започна. Ваксината, известна като AN1792, се използва в проба от 60 пациенти, лекувани с една или повече дози от ваксината. Първото наблюдение е откриването на променлив отговор на антитела, при което някои от тези пациенти не са развили значими резултати срещу антигена. Поради тази причина, в средата на клиничното изпитване, добавянето на адювант, QS-21, беше потвърдено, за да се увеличи отговорът на ваксината. Важно е да се помни, че във фаза I на клиничното развитие не са открити неблагоприятни ефекти. За съжаление, по време на фаза II на клиничното изпитване, след развитието на асептична менингоенцефалопатия (възпалителна реакция на централната нервна система към ваксината) в група пациенти, експериментите бяха прекъснати.
Въпреки прекъсването на тестовете за случаи на енцефалит по време на фаза II на клиничното изпитване, изследователите продължиха да наблюдават пациентите, измервайки техния отговор на антителата. След това те проведоха тестове за оценка на когнитивната функция и показаха, че през годината след развитието на отговора на антителата към ваксината, пациентите са показали по-нисък когнитивен спад в сравнение с пациентите, при които няма откриваемо количество антитела. Освен това, някои от тези пациенти, след първоначалното лечение, което след това е спряно, показват известна стабилност през следващите години, което показва, че имунотерапевтичният подход може да бъде полезен въпреки подчертаните нежелани реакции.
Пасивна имунотерапия
Значението на пасивната имунотерапия се дава от факта, че пасивното прилагане на предварително образувани антитела може да отстрани реакцията на Т лимфоцитите към активна ваксинация (отговорна за неблагоприятните ефекти на ваксината), като същевременно поддържа важните биологични дейности, свързани с ефективността на амилоид.
Поради ниския отговор на ваксината, наблюдаван в различните проведени клинични проучвания и поради появата на няколко Т-зависими странични ефекти, много учени започнаха да оценяват пасивното имунотерапевтично лечение с анти-амилоидни моноклонални антитела.
Ранните проучвания върху животински модели за болестта на Алцхаймер от фармацевтичната компания Elan показаха, че след интракраниално приложение на антиамилоидни антитела, промените в натрупването на амилоид и в активирането на микроглия (клетки, които заедно с невроните съставляват нервната система), в доста бързи времена. Например, наблюдава се, че за една седмица, когато се прилагат антитела, има области на мозъка, които са "почистени" от натрупвания на амилоидни и свободни антитела.
Впоследствие, ефективността на пасивната имунотерапия при животни с амилоидни отлагания е настъпила, при което е извършено системно приложение на антитела. Тези животни се прилагат системно на възраст от 18-22 месеца, което съответства на възраст от 65-75 години при хора. Наблюдава се намаление на 90% компактни плаки в сравнение с контролни животни, на които се прилагат контролни антитела.
Първият разказ за този експеримент обаче разкри, че пасивната имунотерапия може да провокира микро-спомени при животни с по-напреднали амилоидни отлагания. Въпреки това, дори и животните, които са преживели този неблагоприятен ефект, по-късно показват ползи по отношение на възстановяването на паметта.
За да се преодолее неблагоприятния ефект на микро-спомени, антителата се модифицират с подходящи ензимни техники за дегликозилиране. Понастоящем хуманизирана версия на тези антитела е във фаза II на клиничното развитие (понезумаб).
Очевидно е, че проблемите, свързани с активната имунизация, са накарали няколко фармацевтични компании да ориентират своите клинични проучвания, използвайки моноклонални антитела срещу бета-амилоидния протеин. Към днешна дата сред тези антитела е най-напреднал бапинезимаб.
