здравето на нервната система

Научни стратегии за болестта на Алцхаймер - част 2

Инхибитори на Р-секрети

Както е описано по-горе (виж предходната статия), протеолитичното разграждане на АР прекурсорен протеин (АРР) се медиира от В-секретазата, включена в първото преминаване на амилоидогенния път (впоследствие видяхме, че гама-секретарите се намесват). По този начин, р-секретазата също представлява потенциална терапевтична цел. В момента два лекарства, използвани за лечение на захарен диабет тип 2, роглитазон и пиоглитазон, се изследват за лека до умерена болест на Алцхаймер, въпреки че клиничните изпитвания все още не са показали благоприятен ефект. По-специално, розиглитазон, по-известен с търговското наименование Avandia®, е перорален хипогликемичен агент, който стимулира PPAR-y рецептора (пероксизопролифериран активиран рецептор-у). При болестта на Алцхаймер Avandia е в състояние да стимулира намаляване на нивата на Ар42 (един от фрагментите, образувани от протеолитичния разрез на АРР, обсъден в главата за патогенезата на болестта на Алцхаймер). В малко проучване, проведено върху индивиди с лека болест на Алцхаймер, пациентите, приемали Avandia, показват по-високи нива на когнитивна ефективност в сравнение с плацебо групата след 4-6-месечно лечение. Важно е да запомните, че захарен диабет тип 2, метаболизъм на инсулина и болест на Алцхаймер са свързани по различни начини. В действителност епидемиологичните проучвания показват, че има повишен риск от развитие на болестта на Алцхаймер при пациенти със захарен диабет тип 2. Чрез анализиране на техните нежелани ефекти клинично проучване на индивиди с болест на Алцхаймер показва, че Розиглитазон се понася добре, в действителност честотата на нежеланите реакции при лекуваните групи не се различава от тази, наблюдавана в плацебо групите. Сред най-забележимите странични ефекти, свързани с употребата на розиглитазон, се съобщава за оток. Розиглитазон обаче е лекарство, което се изследва заради страничните му ефекти върху сърдечно-съдовата система. Поради тази причина, след преглед от EMA (Европейската агенция по лекарствата), AIFA (Италианска агенция по лекарствата) разпореди забрана за продажба на всички лекарствени продукти, съдържащи розиглитазон в Италия. В Съединените щати обаче той остава на пазара, но подлежи на значителни ограничения. Друг PPAR-y агонист, пиоглитазон, по-известен с търговското си име Actos®, е тестван като потенциално лекарство при болестта на Алцхаймер. В сравнение с розиглитазон, пиоглитазон има по-малко неблагоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система. Въпреки това, изглежда, че това лекарство е свързано с рак на пикочния мехур и поради тази причина е било оттеглено в някои страни, включително Франция, докато в други страни употребата му е предмет на ограничения по отношение на предписването и заетостта.

Стимулатори на алфа-секретаза

Преди да се опише всяко лекарство, което действа като α-секретаза стимулатор, трябва да се отбележи, че алфа-секретазата е част от алтернативния метаболитен път на АРР (амилоиден прекурсор протеин), известен като неамилоидогенен път. По този начин АРР се разгражда чрез алфа-секретаза, която впоследствие води до образуването на разтворим N-краен фрагмент и трансмембранния С-краен фрагмент. След това последният се разгражда чрез у-секретаза в два допълнителни нетоксични фрагмента.

Показано е, че два протеина, ADAM 10 и ADAM 17, принадлежащи към металопротеиназа и семейство дезинтегрини, са отговорни за а-секретазната активност. Следователно, стимулирането на а-секретазата и последващото промотиране на не-амилоидогенния път на АРР, представлява допълнителна потенциална терапевтична стратегия, основана, понастоящем, на използването на M1-тип агонисти на мускаринови рецептори, описани по-рано. Доказано е, че етазолата е лекарство, способно да стимулира а-секретаза. Той действа като модулатор на рецептора на у-аминомаслената киселина (GABA).

Известно е, че с прогресирането на болестта на Алцхаймер, протеолитичният разрез, който се проявява чрез алфа-секретаза на нивото на амилоидния прекурсорен протеин (АРР), е значително намален, с последващо увеличение на когнитивните увреждания. Това разцепване на АРР става в рамките на Ар сегмента, като по този начин предотвратява образуването на амилоидогенни фрагменти и води вместо това до образуването на sAPPa, разтворим фрагмент, който е невротрофичен и про-когнитивен. В някои проучвания е наблюдавано, че ниските концентрации на етазолати стимулират образуването на sAPPα в невроните на животинските модели, което показва, че етазолатите също са невропротективно лекарство.

Противовъзпалителни средства

НСПВС (нестероидни противовъзпалителни средства). Показано е, че НСПВС имат потенциална инхибираща активност срещу производството на токсични Ар фрагменти, но те могат също така да противодействат на възпалителните процеси, присъщи на болестта на Алцхаймер, като активиране на комплемента, експресия на хемокин, продуциране на цитокин и азотен оксид. Следователно, НСПВС могат също да изпълняват защитно действие спрямо болестта на Алцхаймер, или чрез намаляване на производството на Ар42 (токсичен) фрагмент, или чрез инхибиране на провъзпалителните механизми, които също включват активиране на астроцити и микроглии. В някои обсервационни проучвания е наблюдавано, че индивидите, приемащи НСПВС, имат намален риск от болестта на Алцхаймер, въпреки че това е свързано с продължителността на терапията и при обсъждането на живота. Сред НСПВС, които са били анализирани в първичната профилактика на болестта на Алцхаймер, са споменати напроксен и целекоксиб . Тези два лекарства обаче не водят до когнитивни подобрения при по-възрастните пациенти. Освен това, също така е показано, че използването на целекоксиб повишава сърдечно-съдовия риск, така че използването му е прекъснато в ранните етапи. Ибупрофен също е тестван за превенция на болестта на Алцхаймер, но неговото използване не е показало значително подобрение в когнитивната дейност.

Съединения, които действат върху тау протеина

Тау протеинът е отговорен за образуването на неврофибриларни връзки, които са патогенни характеристики, заедно с натрупването на β-амилоидни плаки, на болестта на Алцхаймер. При нормални условия тау е част от невроналния цитоскелет. Анормално и прекомерно фосфорилиране на този протеин благоприятства агрегирането му в двойни двойни спирални нишки, които се натрупват на вътреклетъчното ниво, образувайки неврофибриларни връзки. Последните подпомагат дегенерацията на цитоскелета и невроналната смърт. Понастоящем потенциалните съединения, които действат срещу натрупването на хиперфосфорилирания тау протеин, включват киназните инхибитори, които стимулират фосфорилирането. Тези кинази включват GSK-3 (гликогенсинтаза киназа-3) и CDK-5 (циклин-зависима киназа-5). Въпреки това досега малко вещества, принадлежащи към този клас съединения, са тествани върху хора. Сред молекулите, способни да инхибират GSK-3, има например литиев хидрохлорид, използван за някои психични разстройства. По отношение на болестта на Алцхаймер, е наблюдавано, че хроничното прилагане на литий предизвиква намаляване на хиперфосфорилирането на тау протеин и също води до подобрение в когнитивната работа.

Също валпроева киселина, друго лекарство, е в състояние да инхибира GSK-3. Като цяло, валпроевата киселина се използва при лечението на епилепсия, но наскоро група британски учени предполагат, че това съединение е способно да обърне ранните етапи на болестта на Алцхаймер. След серия от експерименти, проведени върху животински модели, които показват, че прилагането на валпроева киселина подобрява паметта и води до намаляване на образуването на плаки, научната общност също експериментира с индивиди, засегнати от болестта на Алцхаймер.

Друго интересно съединение е метиленово синьо, много добре познато съединение в лабораторната практика, тъй като обикновено се използва като клетъчно и тъканно багрило. В медицинската практика, обаче, употребата му е свързана с рак и цистит, докато в кухнята се използва като багрило. Наблюдавано е, че оралното приложение на метиленово синьо, известно под търговското наименование Rember®, забавя влошаването на паметта при индивиди с болест на Алцхаймер.

Следователно, метиленовото синьо притежава анти-тау свойства, предотвратявайки образуването на неврофибриларни връзки, дължащи се на анормално фосфорилиране на тау протеина, и когато се дава на индивиди, засегнати от болестта на Алцхаймер, той предизвиква стабилизиране на невроналната дегенерация.