всеобщност
Причината, поради която индивидът досега се разболява от болестта на Паркинсон, все още не е напълно изяснен.
Проведени са многобройни експерименти и след получените резултати е направено заключението, че причините, причиняващи тази патология, изглеждат многократни.
Сред факторите, включени в развитието на болестта на Паркинсон, интересни са аспекти, свързани със стареенето, генетиката, околната среда и екзогенните токсини, както и вируси, ендогенни фактори, увреждане на клетките, наличие на големи количества желязо и накрая апоптоза (програмиран процес на клетъчна смърт).
остаряване
При болестта на Паркинсон биохимичният процес, отговорен главно за клиничните прояви, е намаляването на невротрансмитер, допамин, който е от съществено значение за хармоничното изпълнение на движенията. Този невротрансмитер обикновено се продуцира от пигментираните клетки на черната субстанция и изглежда, че намаляването на производството на допамин се дължи на масивна дегенерация на негралните неврони. Въпреки това, също така е показано, че при нормалния процес на стареене има прогресивна дегенерация на мезенцефаличните неврони. Значението е, че с напредването на възрастта, ние сме свидетели на физиологично намаляване на негралните неврони (400 000 единици при раждане, 25% намаление на възраст от около 60 години при нормални здрави индивиди).
Тези резултати дадоха възможност да се предположи, че болестта на Паркинсон може да бъде причинена от ускорен процес на стареене. Все още не е ясно как този процес на стареене толкова селективно интересува само пигментираните ядра на ствола. Следователно е възможно възрастта да промени чувствителността на допаминергичните неврони към други фактори, отговорни за заболяването, като остри екзогенни инсулти (случайни токсични, екологични фактори, вирусни агенти) или ендогенни, като цитотоксичен катехоламинергичен метаболизъм (който използва така наречените "катехоламини", които са адреналин, норадреналин и допамин), особено вредни за някои невронни популации, а не за други, които използват същия невротрансмитер.
генетика
От друга страна, като се има предвид генетиката, що се отнася до болестта на Паркинсон, очевидно е голям интерес да се опита да разбере кой ген е отговорен за повечето случаи на заболяване. Между 1969 и 1983 г. проучвания са проведени от няколко групи изследователи по двойки хомозиготни двойки. Резултатите от тези независими изследвания показват, че генетичните фактори имат слаба, ако не и ограничена роля в причините за болестта на Паркинсон. Въз основа на тези минали проучвания хипотезата за наследствена патогенеза е била изключена за дълго време. През последните години, обаче, са описани някои генеалогии, в които болестта се предава по аутосомно начин.
Околна среда и екзогенни токсини
Предполага се също, че излагането на някои екзогенни агенти може да допринесе за развитието на болестта на Паркинсон. Всъщност, някои проучвания, проведени през 80-те години на миналия век, показват, че наркоманите, които приемат синтетичен хероин, чийто съвместен продукт е представен от MPTP (1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрахидропиридин), развиват синдром на Паркинсон, който показва лезии. както анатомично, така и патологично, на нивото на черната субстанция и които реагират добре на L-допа. MPTP е невротоксичен, но сам по себе си той би бил безвреден. Веднъж въведени в тялото, на нивото на централната нервна система се улавят клетки, които чрез активността на моноаминооксидазата тип В (МАО-В), метаболизират я, което води до получаване на активен йон, 1-метил-4-фенилпиридин или МРР +. Веднъж създаден, този йон се натрупва вътре в допаминергичните неврони, използвайки системата за повторно поемане на допамин. Веднъж активиран отново, той се концентрира на нивото на митохондриите, където действа като селективен инхибитор на дихателния комплекс I (NADH CoQ1 редуктаза). След това инхибиране се наблюдава намаляване на производството на АТР и съответно намаляване на ефективността на протонната помпа Na + / Ca ++. След това се наблюдава повишаване на вътреклетъчната концентрация на Са + йони, увеличаване на оксидативния стрес, дължащо се на увеличаване на електронната дисперсия в комплекс I и увеличаване на производството на супероксиден йон от митохондриите. Всичко това води до клетъчна смърт.
Интересът към този вид наблюдение е много важен, тъй като в допълнение към възможността за производство на експериментални модели на болестта на Паркинсон при животни, е известно, че много от веществата, използвани в селското стопанство, като хербициди и пестициди като Paraquat или Cyperquat, са съставени от вещества със структура, подобна на MPTP или MPP + йон.
В съответствие с тези наблюдения, в действителност епидемиологичните данни показаха, че тези, които използват тези вещества, но не и потребителите на продукти, лекувани с тези вещества, се разболяват по-лесно от болестта на Паркинсон.
След тези наблюдения се ражда мисълта, че причината за болестта на Паркинсон е пряко свързана с остра или хронична експозиция на вещества като MPTP или други подобни, открити в храни, въздух, вода. или в други части на околната среда около нас. Според тази линия на мислене, съществува екологичната хипотеза, според която след няколко епидемиологични проучвания, проведени върху здрави индивиди и индивиди, засегнати от болестта на Паркинсон, се оказва, че Паркинсонианците са били повече изложени на вещества като например хербициди или инсектициди, или са извършвали селскостопански дейности, пиели вода за пиене или прекарали по-голяма част от живота си в селските райони в по-голяма степен, отколкото здравите индивиди, считани за контролна група. Въпреки това, последните проучвания показват, че единственият истински независим рисков фактор сред паркинсоновите индивиди и здравите индивиди е излагане на хербициди и пестициди.
Освен това, сред присъстващите различни невротоксини, други са идентифицирани като опасни, включително n-хексан и неговите метаболити, вещества, които обикновено се съдържат в лепила, бои и бензин . В действителност, паркинсоновите индивиди, които са били изложени на въглеводороди-разтворители, показват по-лоши клинични характеристики от индивиди с болест на Паркинсон, които биха могли да доведат до по-добър начин на живот. Всичко това е довело до по-лош отговор на лечението с лекарства от пациенти, засегнати от заболяването, които преди това са били изложени на въглеводороди, и резултатът е по-тежка и по-малко управляема клинична картина.
Важно е да се помни, че при токсините на околната среда въглероден оксид, манган, въглероден дисулфид и цианидни йони могат да бъдат отговорни за болестта на Паркинсон. В този случай обаче тези токсини са насочени по-скоро към глобус палидус, отколкото към черна субстанция.
Глобус палидус, обаче, също е част от базалните ганглии, което ще бъде обсъдено в по-късните глави.
Вируси и инфекциозни агенти
Наред с описаните по-горе токсини, липсваше и хипотезата за участието на вирусите като отговорни за болестта на Паркинсон. В действителност, през 1917 г., след епидемията на летаргичния енцефалит от Von Economo, е намерен голям брой случаи на болест на Паркинсон. Въпреки това, след неустановяването на вируса и неговото изчезване през 1935 г., тази хипотеза вече не се преследва. Към днешна дата не е доказано, че никакъв инфекциозен агент причинява болест на Паркинсон нито върху хора, но и върху хора.
Ендогенни фактори
По-големият интерес обаче повдигна хипотезата за ендогенни фактори . По-специално, важна роля играе оксидативният стрес или просто "патология от свободните радикали".
Известно е, че свободните радикали на кислорода се характеризират с несдвоен електрон в така наречената външна орбитала. Радикалите са силно нестабилни, реактивни и цитотоксични образувания. Нашето тяло произвежда свободни кислородни радикали като следствие от нормални клетъчни дейности, като: окислително фосфорилиране, катаболизъм на пуриновите бази, модификации, предизвикани от възпалителни процеси, а също и катаболизъм на катехоламини, включително допамин.
Свободните радикали на кислорода включват анионния супероксиден радикал, хидропероксил, хидроксил и синглетен кислород. Пероксидирането на тези радикали води до образуването на водороден пероксид или водороден пероксид. Водородният прекис е реактивен към вещества от органичен тип, но може да взаимодейства с преходните метали (желязо и мед), като по този начин генерира най-реактивния хидроксилен радикал. След образуването им, свободните радикали, поради тяхната висока нестабилност, могат да се свържат с всяка част на всяка биологична молекула. Тези молекули включват ДНК, протеини и липидни мембрани. По този начин свободните радикали са способни също да променят нуклеиновите киселини, да правят структурните и функционалните протеини неактивни и да разграждат пропускливостта и мембранните помпени и транспортни механизми. За да се избегне проблемът, причинен от свободните радикали, във физиологични условия, клетките представят множество системи, ензимни и неспособни да възпрепятстват страничните ефекти на свободните радикали. Въпреки това, когато се промени балансът между защитните механизми и факторите, които насърчават образуването на свободни радикали, резултатът е оксидативен стрес.
Една от областите, най-чувствителни към оксидативния стрес, е централната нервна система, поради високата консумация на кислород и високото съдържание на окисляеми субстрати (полиненаситени мастни киселини), на метални йони (които повишават радикалните реакции) и на катехоламини., Както е описано в първата част, невроните на черната субстанция или субстанцията са богати на допамин. Трябва също да се добави, че антиоксидантните защити на мозъка са слаби; в действителност, има ниска концентрация на глутатион (който има антиоксидантни свойства) и витамин Е, и освен това има почти липса на каталаза (ензим, принадлежащ към клас оксидоредуктази, участващ в детоксикацията на клетката с реактивни кислородни видове)., Следователно, тези токсични лезии могат да ускорят прогресивната загуба на допаминергични неврони на нигра.
Въпреки рамката, предоставена от теорията за свободните радикали, съществуват и други фактори, считани за причините за болестта на Паркинсон. Те включват клетъчно увреждане, което се основава на митохондриална дисфункция, особено на респираторния комплекс I. В действителност, някои проучвания показват, че активността на дихателната верига в мозъка на индивид, страдащ от Паркинсоновата болест показва 37% намаление на активността на комплекс I, оставяйки дейностите на комплекс II, III и IV непроменени. Освен това, това селективно намаляване на активността на комплекс I изглежда е ограничено до черната субстанция и по-специално до парс компакта.
Също така е наблюдавано, че при черната субстанция на паркинсоновите индивиди има високо съдържание на желязо . При физиологични условия невромеланинът свързва ниграл желязо, докато при пациенти с болест на Паркинсон, негрил желязото не може да бъде изолирано от невромеланин. Свободното желязо по този начин активира серия от реакции, като реакцията на Fenton, отговорна за производството на високи нива на водороден пероксид, от която, както е описано по-горе, се образуват свободни кислородни радикали.
Друго важно явление, което трябва да се вземе под внимание, е феноменът на екзитотоксичност . Това е хипотеза, според която възбуждащите аминокиселини, освободени в прекомерни количества, биха могли да предизвикат невродегенерация. Механизмът, отговорен за невротоксичната активност, се дължи на свързването на възбудителни аминокиселини главно към йонотропни рецептори от типа NMDA. Взаимодействието между субстрата и рецептора стимулира самия рецептор, което води до приток на Са2 + йони в клетката. Впоследствие тези Са2 + йони се натрупват в разтворимата фракция на цитоплазмата, като по този начин предизвикват активирането на калциево-зависимите метаболитни процеси.
Апоптозата
И накрая, но не на последно място, също феноменът на апоптоза или програмирана клетъчна смърт, се брои сред възможните причини за болестта на Паркинсон. Апоптозата е процес, генетично програмиран, следователно физиологичен. Всъщност, клетките - въз основа на сигналите, идващи от околната среда - са в състояние да контролират апоптозните процеси. Излагането на неврони на конкретни екзогенни или ендогенни медиатори, следователно, може да повлияе на клетъчния контрол на апоптозата, като индуцира неговото активиране и по този начин причинява невронална смърт. Напоследък се предполага, че допаминът и / или неговите метаболити могат да играят роля в патогенезата на болестта на Паркинсон, тъй като те изглежда са способни да предизвикат неадекватно активиране на програмираната клетъчна смърт.
