Общи и дефиниции
Epigenetics се занимава с изучаването на всички тези наследствени модификации, които водят до вариации на генната експресия, без да променят ДНК последователността, следователно, без да причиняват промени в последователността на нуклеотидите, които я съставят.
Използвайки по-технически език, обаче, можем да кажем, че епигенетиката изследва всички тези промени и всички тези промени, които могат да променят фенотипа на индивида, без да се променя генотипа.
Заслугата за това, че е измислила термина "епигенетика", се приписва на биолога Конрад Хал Уодингтън, който през 1942 г. го определя като "клон на биологията, който изучава причинно-следствените взаимодействия между гените и техния продукт, и поставя на място фенотипа ".
Обяснено в тези термини, епигенетиката може да изглежда доста сложна; за по-добро разбиране на концепцията може да е полезно да се отвори малка скоба за това как се прави ДНК и как се осъществява транскрипцията на съдържащите се в нея гени.
ДНК и генна транскрипция
ДНК се съдържа в клетъчното ядро. Той има структура с двойна спирала и се състои от повтарящи се единици, наречени нуклеотиди.
По-голямата част от ДНК, съдържаща се в нашите клетки, е организирана в определени субединици, наречени нуклеозоми .
Нуклеозомите са съставени от централна част (наречена сърцевина), съставена от протеини, наречени хистони, около които е опакована ДНК.
Цялата ДНК и хистоните съставляват т. Нар. Хроматин .
Транскрипцията на гените, съдържащи се в ДНК, зависи точно от опаковката на последните в нуклеозомите. Всъщност, процесът на транскрипция на ген се регулира от транскрипционни фактори, специфични протеини, които се свързват със специфични регулаторни последователности, присъстващи в ДНК и които са в състояние да активират или репресират - в зависимост от специфичните за случая гени.
Следователно, ДНК с ниско ниво на опаковка ще позволи на транскрипционните фактори да достигнат до регулаторните последователности. Напротив, ДНК с високо ниво на опаковане няма да им позволи достъп.
Нивото на опаковката се определя от самите хистони и от промените, които могат да бъдат направени в тяхната химична структура.
По-подробно, ацетилирането на хистони (т.е. добавянето на ацетилна група в определени места върху аминокиселините, които образуват тези протеини) кара хроматина да приеме "по-спокойна" конформация, позволяваща влизането на транскрипционни фактори следователно генната транскрипция. За разлика от това, деацетилирането премахва ацетиловите групи, което води до сгъстяване на хроматина и по този начин блокира транскрипцията на ген.
Епигенетични сигнали
В светлината на казаното дотук, можем да кажем, че ако епигенетиката изследва промените, способни да променят фенотипа, но не и генотипа на индивида, епигенетичен сигнал е тази модификация, способна да променя експресията на даден ген, без промяна на нуклеотидната последователност.
Следователно, можем да кажем, че ацетилирането на хистоните, споменати в предишния параграф, може да се разглежда като епигенетичен сигнал; с други думи, това е епигенетична модификация, способна да влияе върху активността на гена (който може да бъде транскрибиран или не), без да променя структурата му.
Друг вид епигенетична модификация е реакцията на метилиране, както на самата ДНК, така и на самите хистони.
Например, метилирането (добавянето на метилова група) на ДНК в промоторния сайт намалява генната транскрипция, чието активиране се регулира от същия промоторен сайт. Всъщност, мястото на промотора е специфична ДНК последователност, която е разположена преди гените, чиято задача е да позволи началото на транскрипцията на същото. Добавянето на метилова група на това място следователно причинява някаква тежест, която пречи на транскрипцията на гените.
Освен това други примери за епигенетични модификации, известни понастоящем, са фосфорилиране и убиквитиниране .
Всички тези процеси, включващи ДНК и хистонови протеини (но не само), се регулират от други протеини, които се синтезират след транскрипцията на други гени, чиято активност на свой ред може да бъде променена.
Във всеки случай, най-интересната особеност на епигенетичната модификация е, че тя може да се осъществи в отговор на външни стимули за околната среда, които всъщност засягат околната среда, която ни заобикаля, нашия начин на живот (включително храненето) и нашия здравословно състояние.
В известен смисъл, епигенетичната модификация може да се разбира като адаптивна промяна, осъществена от клетките.
Такива промени могат да бъдат физиологични, както се случва в случая на неврони, които приемат епигенетични механизми за учене и памет, но също така могат да бъдат патологични, както се случва, например, в случай на психични разстройства или тумори.
Други важни характеристики на епигенетичните модификации са обратимостта и наследяването . Всъщност, тези модификации могат да бъдат предавани от една клетка в друга, въпреки че те могат да претърпят допълнителни промени във времето, винаги в отговор на външни стимули.
И накрая, епигенетичните модификации могат да се появят на различни етапи от живота, а не само на ембрионалното ниво (по времето, когато клетките се различават), както някога са вярвали, но и когато организмът вече е развит.
Терапевтични аспекти
Откриването на епигенетични и епигенетични модификации може да бъде широко използвано в терапевтичната област за потенциалното лечение на различни видове патологии, включително тези от неопластичен тип (тумори).
В действителност, както е споменато, епигенетичните модификации могат също да имат патологичен характер; следователно в тези случаи те могат да бъдат определени като реални аномалии.
След това изследователите предположили, че ако тези промени могат да бъдат повлияни от външни дразнители и могат да се проявят и да бъдат допълнително модифицирани през целия живот на организма, тогава е възможно да се намеси в тях, използвайки специфични молекули с цел докладване на ситуацията при условия на нормалност. Какво, това, че не е възможно да се направи (поне още не), когато причината за болестта е в истинска генетична мутация.
За да разберем по-добре тази концепция, можем да вземем за пример използването, което изследователите са направили от познанията за епигенетика в областта на противораковите терапии.
Епигенетика и тумори
Както е добре известно, неопластичните заболявания произлизат от генетични мутации, които водят до образуването на злокачествени клетки, които се размножават много бързо и водят до заболяването.
Въпреки това, ние видяхме, че - с една и съща генетична мутация - един и същ тумор може да се развива по различни начини и в различни форми от един индивид към друг (например, в един индивид може да възникне гръмлива форма, докато в друга - форма, хронична). Изследователите смятат, че този различен начин на проявяване на патологията се регулира от явленията, които лежат в основата на епигенетиката.
По-специално, наблюдава се, че в много туморни форми епигенетичните механизми, водещи до началото на заболяването, се основават именно на метилирането и ацетилирането на ДНК и хистоните (виж параграф "Епигенетични сигнали").
Изследванията в тази област са довели до синтез на молекули, които са все още в експериментална фаза, които са в състояние да действат на нивото на тези епигенетични механизми и да упражняват определен контрол върху тях.
Разбира се, като не действа директно върху ДНК - следователно не действа върху генетичната мутация, която причинява самия тумор - тези потенциални лекарства не са убедителни, но могат да забавят или да спрат развитието на неопластичната патология и в същото време да позволят намаляване на дозите. на администрираната антитуморна химиотерапия, значително подобрявайки качеството на живот на пациента, тъй като те могат да удължат перспективата на живота.
Въпреки това, механизмите на епигенетиката не само участват в развитието на ракови заболявания, но и знанията, придобити досега, могат да дадат нови и полезни идеи за синтеза на все по-ефективни и специфични лекарства за лечение на болести, за които все още няма целеви терапии.
